Фізичне пригнічування імунної реактивності

2.1.1. Радіація. Імунопригнічуюча дія радіації була виявлена вперше при рентгенівському опромінюванні, яке перешкоджало продукції антитіл в опроміненої тварини. Досліди показали, що рентгенівське опромінювання знищує В-лімфоцити, які започатковують продукцію антитіл. Несмертельне опромінювання мишей (400-500 грей) перешкоджало утворенню антитіл тільки тоді, коли радіація випереджала введення антигена не більше як на 4 доби. По закінченню 1 тижня тварини вже продукують невеликі кількості антитіл, а через місяць їх реакції такі, як у неопромінених мишей. Плазматичні клітини і Т-лімфоцити стійкі до рентгенівського опромінювання і тому опромінювання після антигенної стимуляції має набагато менший ефект.

Імунопригнічуючий ефект на імунну реактивність мають гама-промені. Гама-промені знищують клітини кісткового мозку і він перестає продукувати основні й, особливо, незрілі імунні клітини. Опромінені гама-променями тварини стають сприйнятливими до різних інфекцій. Навіть такі мікроорганізми, які в здорової людини не спричиняють інфекцій, в опромінених людей викликають смертельні хвороби. Дуже часто опромінювання викликає інфекції, спричинені дрімаючими вірусами. Наприклад, ультрафіолетове опромінювання активує інфекцію дрімаючого герпес вірусу.

2.1.2. Хірургія. Хірургічне усунення лімфатичних тканин, особливо селезінки, знижує реакції до антигена. Усіх лімфатичних органів неможливо видалити, бо вони розкидані по всьому тілі. Видалення тимусу відразу після народження спричиняє загальну імунодепресію. Так само видалення Фабрицієвої сумки у новонароджених птахів пригнічує чи перешкоджає продукції антитіл. Людські лімфатичні тканини, де дозрівають В-лімфоцити, розташовані вздовж кишкового тракту і всіх їх видалити неможливо.

2.2. Хімічне пригнічення імунності. Хімічне імунопригнічування часто застосовується для лікування аутоімунних захворювань та різних алергічних реакцій. Також воно використовується для пригнічення імунних реакцій до трансплантатів. Дія хімічних імунопригнічувачів не обмежена імунними клітинами. Зазвичай вони мають загальну цитотоксичну дію і тому викликають небажані впливи на здоров’я хворого. Ця необмежена цитотоксична дія хімічних імунопригнічувачів використовується при лікуванні пухлин. Багато факторів має вплив на успіх хіміотерапії. Різні хворі реагують по-різному до тих самих ліків і тому вибір препарату, його доза чи план лікування мусять бути індивідуальними для кожного хворого. Загальний ефект імунопригнічувачів зводиться до припинення клітинного поділу і зменшення продукції білків. Розглянемо найбільш поширені речовини, що мають імунопригнічуючу дію.

Кортикостероїди. У хіміотерапії використовуються синтетичні стероїди: преднізон і преднізолон. Імунопригнічуючі ефекти кортикостероїдів використовують при різних захворюваннях (табл.7, 8).

1) Кортикостероїди викликають лізис лімфоцитів, знижують кількість лімфоцитів у крові (лімфопенія) і викликають атрофію тимусу. Лімфопенія й атрофія тимусу вказують на те, що кортикостероїди токсичніші для тимусу, ніж для В-лімфоцитів;

2) сповільнюють синтез ДНК, РНК і білків, тим самим пригнічуючи продукцію антитіл і лімфокінів;

3) мають сильний вплив на фагоцити. Вони стабілізують лізосомні мембрани і цим перешкоджають утворенню фаголізосом. Крім цього, стероїди викликають лізис моноцитів і тим самим зменшують кількість клітин, здатних перетравлювати антиген;

4) стероїди пригнічують запальні процеси, і тому часто застосовують для лікування алергічних захворювань;

5) знижують опірність організму до інфекцій, продовжують життя трансплантованих клітин, знижують алергічні реакції.

Таблиця 7.

Захворювання, що лікуються кортикостероїдами

Аутоімунні захворювання	системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит, активний ревматизм, аутоімунна гемолітична анемія та інші
Запальні хвороби	неспецифічний виразковий коліт, ентерит, запальні нефрити, контактні дерматити
Алергічні хвороби	Медикаментозні захворювання, астма, сінна лихоманка та інші
Трансплантаційні реакції

 

Таблиця 8.

Наслідки лікування кортикостероїдами у людей

Підвищена схильність до інфекції

Затримка натрію, а тим самим і води, в тканинах тіла

Послаблення кісток

Розвиток діабету

Підвищення тиску крові

Утворення катаракт

Ментальні зрушення

Затримка росту у дітей

Сповільнення загоювання ран чи шлункових виразок

 

Пуринові аналоги. Пуринові аналоги мають близьку структурну схожість із природними нуклеїновими кислотами. Вони нейтралізують дію нуклеїнових кислот у розмноженні клітин. Введення пуринових аналогів у молекули утворює “безглузду” РНК, яка спричиняє продукцію дефективних протеїнів та антитіл. Найбільш чутливими до дії пуринових аналогів є імунобласти, які знаходяться в стані активної продукції білків і швидкого розмноження.

Антагоністи фолієвої кислоти. Антиметаболітична дія антагоністів фолієвої кислоти зводиться до гальмування тетрагідрофолієвої кислоти, необхідної для синтезу пуринів. Тому, вони пригнічують синтез ДНК і білків. Так, як і інші імунопригнічувачі, антагоністи фолієвої кислоти мають найбільший гальмуючий вплив на продукцію IgG у первинній реакції.

Алкіли. Найшкідливіша дія – це алкілізація амінних груп в аденіні та гуаніні, які при транскрипції вносять помилкову інформацію і призводять до синтезу недіючих білків. Такими недіючими білками можуть бути імуноглобуліни, лімфокіни або ензими, необхідні для продукції антитіл та лімфокінів.

При наявності алкілів В-лімфоцити не діляться і плазматичні клони не утворюються. Лімфопенія, викликана алкілами, схожа до лімфопенії, викликаної рентгенівським опромінюванням, активність алкілів пригнічує продукцію антитіл перш за все у первинній реакції.

Найточніші дані про вплив алкілів на організм тварини отримано із дослідів над реакціями циклофосфаміду. Цей препарат найбільше пригнічує В- і Т-лімфоцити; знижує їх кількість у селезінці, тимусі та крові. Він має здатність збільшувати імунну толерантність завдяки своїй гальмуючій дії на імунобласти. Циклофосфатамід найефективніший зі всіх пригнічувачів для В-лімфоцитів. У курчат він викликає атрофію Фабрицієвої сумки і агамаглобулінемію. Імунопригнічуючу дію має не сам циклофосфатамід, а його активні фракції, що утворюються при розщепленні цих ліків у печінці.

Антибіотики. Деякі антибіотики є більш цінними за своєю імунопригнічуючою функцією, ніж за антимікробною дією. Антибіотики з імунопригнічуючою дією, такі як актиноміцин D, мітоміцин С, піроміцин і хлорамфеніколь, атакують імунні клітини по-різному. Так, актиноміцин D, продукований Streptomyces parvullus, перешкоджає дії мРНК, мітоміцин С, продукований Streptomyces caespitosus, деполімеризує нуклеїнові кислоти, а піроміцин, продукований Streptomyces alboniger, перешкоджає транспортуванню амінокислот від тРНК до рибосом.

Інші імунопригнічувачі. Найбільш поширеним препаратом для пригнічування імунних реакцій є циклоспорін. Цей циклічний пептид має дуже сильний пригнічуючий вплив на Т-лімфоцити і слабкий вплив на В-лімфоцити. Макрофаги та нейтрофіли цілком стійкі до нього.

Макрофаги та нейтрофілоцити чутливі до рослинних алкалоїдів, які затримують клітинний поділ і перешкоджають продукції клонів імунокомпетентних клітин.

Імунопригнічуючу активність мають також два ензими. Один із них рибонуклеаза, яка діє на РНК-антиген-комплекси, що передаються макрофагами до імунних клітин для їх стимуляції. Другий ензим – це аспарагіназа, яка знищує аспарагінову кислоту, потрібну для розвитку лімфоцитів. Аспарагіназа продукована Escherichia coli викликає лімфопенію і прогресивну атрофію імунних органів.