II.1. Ингибиторы циклооксигеназы

I. Опиоидные анальгетики

I.1. Полные агонисты

I.2. Частичные агонисты

I.3. Агонисты – антагонисты

II. Неопиоидные анальгетики

II.1. Ингибиторы циклооксигеназы

II.1.1. Производные пиразолона

II.1.2. Производные парааминофенола

II.1.3. Производные других химических соединений

II.2. Препараты других фармакологических групп, обладающие анальгетическим эффектом.

II.2.1. Пресинаптические ά₂-адреномиметики

II.2.2. Трициклические антидепрессанты

II.2.3. Общие анестетики

II.2.4. Прочие

III. Анальгетики смешанного типа действия.

I. Опиоидные анальгетики.

Точкой приложения данной группы средств являются различные типы опиоидных рецепторов (μ, δ, κ).

 

Тип опиоидных рецепторов	Основные эффекты при возбуждении рецепторов
μ	1. Спинальная и супраспинальная анальгезия 2. Седативный эффект 3. Лекарственная зависимость 4. Миоз (сужение зрачка) 5. Угнетение дыхательного центра 6. Повышение тонуса гладкой мускулатуры
δ	1. Спинальная и супраспинальная анальгезия 2. Седативный эффект 3. Психотомиметическое действие 4. Повышение тонуса гладкой мускулатуры 5. Умеренное угнетение дыхательного центра
κ	1. Спинальная и супраспинальная анальгезия

 

Классификация. По виду действия на опиоидные рецепторы препараты подразделяются на следующие группы:

I.1. Полные агонисты (неизбирательно возбуждают все типы опиоидных рецепторов).

I.1.1. Природные (алкалоиды опия)

· Морфин

· Кодеин

· Омнопон (смесь алкалоидов опия)

I.1.2. Синтетические

· Тримеперидин (Промедол)

· Фентанил

· Суфентанил

· Ремифентанил

· Алфентанил

· Пиритрамид (Дипидолор)

 

I.2. Частичные агонисты (преимущественно действуют на μ-опиоидные рецепторы).

· Бупренорфин

I.3. Агонисты-антагонисты (активируют κ-рецепторы и блокируют μ-опиоидные рецепторы).

· Пентазоцин

· Налбуфин

· Буторфанол

· Налорфин

Механизм действия препаратов данной фармакологической группы аналогичен таковому у эндогенных опиоидных субстанций (эндорфины, динорфины и энкефалины), и заключается в 1) активации опиоидных рецепторов, в результате чего происходит открытие калиевых каналов, приводящее к гиперполяризации постсинаптической мембраны; 2) блокаде кальциевых каналов, вызывающей гиперполяризацию пресинаптической мембраны и торможение выделения в синаптическую щель основных медиаторов боли (субстанция Р, глутамат и др.); 3) ингибировании аденилатциклазы и последующего синтеза цАМФ.

Эффекты.

1. Анальгетический.

• Угнетение активности ноцицептивной системы в результате блокады передачи болевых импульсов с аксона первого чувствительного нейрона (тело которого находится в спинальном ганглии) на второй нейрон, расположенный в задних рогах спинного мозга по механизму, описанному выше.
• Активация антиноцицептивной системы, усиливающей нисходящие тормозные влияния на ноцицептивную систему через стимуляцию структур ствола мозга (серое околопроводное вещество, большое ядро шва, желатинозная субстанция и др.)
• Снижение возбудимости эмоциональных и вегетативных центров гипоталамуса, лимбической системы и коры больших полушарий, что приводит к ослаблению отрицательной эмоциональной и психической оценки боли.

1. Действие на ЦНС.

• Оказывают неоднозначное влияние, т.е. в терапевтических дозах некоторые отделы ЦНС – угнетают, а ряд структур мозга – возбуждают.

 

Угнетают	Возбуждают
1. Болевые центры коры и таламуса à анальгетическое действие. 2. Кору полушарий à седативный эффект, развитие ложной эйфории. 3. Кашлевой центр à центральный противокашлевой эффект. 4. Дыхательный центр à угнетение дыхания, вплоть до апноэ. 5. Рвотный центр (в 70% случаев).	1. Сенсорные зоны коры полушарий à формирование слуховых, зрительных и др. галлюцинаций. 2. Центр блуждающего нерва – только полные и частичные агонисты à возникновение брадикардии, гипотонии, бронхоспазма. 3. Вегетативный сегмент ядра глазодвигательного нерва à миоз. 4. Триггерную зону рвотного центра (в 30% случаев) à тошнота и рвота центрального происхождения.

Примечание: à как следствие

 

1. Сердечно-сосудистая система.

Полные и частичные агонисты вызывают брадикардию и гипотонию в результате активации центров блуждающего нерва, а агонисты-антагонисты – тахикардию и повышение артериального давления вследствие увеличения содержания катехоламинов в крови.

В случае угнетения дыхательного центра происходит накопление углекислого газа, приводящее к расширению мозговых сосудов, снижению их сопротивления и повышению внутричерепного давления.

1. Желудочно-кишечный тракт.

Возникновение спазма сфинктеров кишечника, что в сочетании с более полным всасыванием воды, повышает вязкость кишечного содержимого и замедляет его эвакуацию – обстипационный эффект (запирающее действие), механизм которого обусловлен воздействием на μ-опиоидные рецепторы гладких мышц, уменьшением высвобождения ацетилхолина, простагландина Е₂ и вазоактивного интестинального пептида Y из подслизистого нервного сплетения.

1. Желчевыводящие пути.

Сокращение сфинктера Одди, приводит к рефлюксу билиарного и панкреатического секретов и повышает концентрацию амилазы и липазы в плазме крови.

1. Мочевыводящая система.

Возникновение олиго- или анурии за счё возрастания выработки антидиуретического гормона и обстипирующего влияния на мочевыводящие пути.

1. Эндокринная система.

Опиоидные анальгетики, особенно морфин, вторично угнетают секрецию фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов, глюкокортикоидов и тестостерона и увеличивают высвобождение пролактина, соматотропного и антидиуретического гормонов. В результате развиваются: у мужчин – гинекомастия, импотенция и бесплодие; у женщин – галлакторея, дисменорея и бесплодие.

1. Матка.

Морфин расслабляет матку, снижает частоту и амплитуду её сокращений при родах, пролонгируя их, нарушает дыхание у плода. Промедол, наоборот, повышает сократительную активность матки, не препятствуя открытию её шейки, слабее морфина угнетает дыхание у плода.

1. Другие эффекты.

В терапевтических дозах вызывают гиперемию кожи и ощущение тепла, что обусловлено высвобождением гистамина из тканевых депо.

При быстром внутривенном введении больших доз липофильных препаратов (фентанил) наблюдается повышение тонуса скелетной мускулатуры. Мышечная ригидность, развивающаяся на спинальном уровне, ухудшает работу грудных мышц, снижая эффективность лёгочной вентиляции.

Применение.

1. Болевой синдром при травмах, ранениях, ожогах, коликах (почечная, печёночная, кишечная), в послеоперационном периоде, инфаркте миокарда, злокачественных новообразованиях, родах (промедол).

2. В анестезиологии: нейролептанальгезия – сочетание фентанила и его производных с нейролептиком дроперидолом (для пролонгации эффекта опиоидных анальгетиков); сбалансированная анальгезия – комбинация вышеуказанных опиоидов с анксиолитиками (диазепам, хлордиазепоксид); премедикация перед наркозом.

3. Отёк легких. Морфин угнетает дыхательный центр, вследствие понижения его чувствительности к физиологическому стимулятору (углекислый газ), уменьшая непродуктивную одышку.

4. Кашель при злокачественных новообразованиях или на фоне лёгочного кровотечения (морфин, при бронхолёгочных заболеваниях – кодеин в сочетании с отхаркивающими средствами).

Осложнения.

1. Лекарственная зависимость (психическая и физическая)
2. Привыкание
3. Синдром отмены
4. Угнетение дыхания, вплоть до апноэ
5. Олиго- или анурия
6. Бради- или тахикардия
7. Гипо- или гипертензия
8. Обстипация
9. Тошнота и рвота (центрального происхождения)
10. Гинекомастия, импотенция и бесплодие – у мужчин; галакторея, дисменорея и бесплодие у женщин;
11. Аллергические реакции.

Противопоказания.

1. Гиперчувствительность.
2. Применение полных агонистов совместно с агонистами-антагонистами.
3. Черепно-мозговая травма (в т.ч. внутричерепная гипертензия).
4. Дыхательная недостаточность.
5. Тяжёлая печёночная недостаточность.
6. Недостаточность надпочечников и гипотиреоз.
7. Алкогольная интоксикация.
8. Абдоминальная боль неясной этиологии.
9. Возраст до 3 лет и старческий возраст.
10. Беременность.

 

Эффекты.

1. Анальгетический.

Под действием повреждающего фактора в очаге воспаления активизируется фермент фосфолипаза А₂, отщепляющий из фосфолипидов мембран свободную арахидоновую кислоту. В свою очередь, последняя под влиянием ЦОГ-II превращается в простагландины (Pg), в том числе PgЕ₂ и PgI₂ (простациклин), повышающие чувствительность болевых рецепторов к воздействию эндогенных альгогенов (брадикинин, серотонин, гистамин, молочная кислота, субстанция Р, протоны водорода и др.) и увеличивающие их концентрацию в очаге воспаления. Наряду с этим, простагландины, особенно PgЕ, принимают участие в проведении болевого импульса в ЦНС.

Вследствие блокады ЦОГ-II в очаге воспаления данные препараты приводят к снижению превращения свободной арахидоновой кислоты, отщепляющейся из фосфолипидов мембран (с помощью фосфолипазы А₂, активирующейся в очаге воспаления под действием повреждающего фактора) в простагландины (Pg). В результате снижается синтез Pg, особенно PgЕ₂ и PgI₂ (простациклин), повышающих чувствительность болевых рецепторов к воздействию эндогенных альгогенов (брадикинин, серотонин, гистамин, молочная кислота, субстанция Р, протоны водорода и др.) их увеличивающих их концентрацию в очаге воспаления. Наряду с этим препараты снижают синтез Pg, особенно PgЕ, принимающих участие в проведении болевого импульса в ЦНС.

Следовательно, ингибиторы ЦОГ, снижая количество простагландинов в очаге воспаления и в ЦНС, оказывают периферическое и центральное анальгетическое действие. Наряду с этим, данные препараты увеличивают выработку эндорфинов и энкефалинов.

1. Жаропонижающий.

Блокируя ЦОГ в цикле распада арахидоновой кислоты, препараты этой группы снижают, во-первых, активацию синтеза Pg в ЦНС (происходящую под действием бактериальных пирогенов), во-вторых, высвобождение PgЕ₂ (увеличивающееся при лихорадке, вследствие высвобождения пирогенами интерлейкина-I из лейкоцитов). В результате снижается активация центра терморегуляции, расположенного в гипоталамусе.

Развитие лихорадки возникает по двум причинам. Во-первых, активация синтеза Pg в ЦНС под действием бактериальных пирогенов. Во-вторых, пирогены высвобождают интерлейкин-I из лейкоцитов, который увеличивает высвобождение PgЕ₂. В результате происходит перестройка функций центра терморегуляции, расположенного в гипоталамусе, приводящая к уменьшению теплоотдачи и возникновению гипертермии.

Таким образом, неопиоидные анальгетики, угнетая выработку простагландинов, увеличивают теплоотдачу и потоотделение, снижая только повышенную температуру, на нормальную – не действуют, так как не влияют на процессы теплообразования.

Применение.

1. Болевой синдром (артриты, миозиты, тендовагиниты, бурситы, невриты, зубная боль, головная боль).

2. Дисальгоменорея.

3. Лихорадка (повышение температуры тела свыше 38,5°С).

Осложнения.

1-я группа (общие) – обусловленные механизмом действия, т.е. связанные с нарушением синтеза простагландинов в периферических тканях в результате блокады фермента ЦОГ-I.

А. Раздражающее действие на ЖКТ, гастропатия (ульцерогенное действие). Вследствие снижения синтеза Pg в слизистой оболочке ЖКТ. Повышается кислотность и нарушается кровоснабжение, т.к. PgЕ₂ и PgI₂ снижают продукцию соляной кислоты, улучшают кровоток в слизистой оболочке ЖКТ и оказывают цитопротекторное действие. Для профилактики данного осложнения используют синтетический аналог PgЕ₁ (мизопростол).

Б. Отёки. Данная группа лекарственных препаратов, снижая продукцию PgЕ₁, PgЕ₂ и PgI₂, уменьшает клубочковую фильтрацию в почках и увеличивает реабсорбцию ионов натрия и воды.

В. Аллергические реакции (преимущественно, бронхоспазм). Вследствие блокады данными препаратами циклооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты превалирует липооксигеназный. В результате, под действием фермента липооксигеназы, образуются лейкотриены (LT), в том числе LTC₄, LTD₄ и LTE₄, в совокупности образующие медленно реагирующую субстанцию анафилаксии (МРСА). Кроме того, возможна блокада синтеза PgЕ₂, снижающего тонус гладкой мускулатуры бронхов.

Г. Повышенная кровоточивость. Угнетение синтеза тромбоксана А₂ (ТхА₂) – сильного вазоконстриктора и проагреганта, сопровождается подавлением склеивания тромбоцитов и увеличением времени свертывания крови.

2-я группа – специфические (токсические).

А. Производные пиразолона.

Кровь: агранулоцитоз, лейкопения, апластическая анемия.

ЦНС: головная боль, головокружение, звон в ушах.

Б. Производные парааминофенола.

ЦНС: возбуждение, головокружение, нарушение ориентации.

ЖКТ: лекарственный гепатит.

Кровь: агранулоцитоз, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, метгемоглобинемия.

Почки: интерстициальный нефрит, папиллярный некроз.

Сердечно-сосудистая система: гипотония, вплоть до коллапса (особенно у детей).

В. Производные других химических соединений.

ЦНС: головная боль, головокружение, нервозность, депрессия, сонливость, астения, нарушение зрения и вкуса, астения, диспноэ.

Сердечно-сосудистая система: артериальная гипотензия.

Почки: нефротический синдром или острая почечная недостаточность.

Противопоказания.

1. Гиперчувствительность.
2. Бронхиальная астма.
3. Язвенная болезнь.
4. Наклонность к кровотечениям.
5. Беременность.
6. Алкоголизм.
7. Детский возраст (до 6 лет) – для парацетамола.

 

Механизм действия.

Возбуждает пресинаптические ά₂-адренорецепторы (обладают отрицательной обратной связью), располагающиеся в вентролатеральных отделах продолговатого мозга и на периферии. Это приводит к уменьшению выделения норадреналина в синаптическую щель и снижению тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы.

Эффекты.

1. Анальгетический эффект. Обусловлен угнетением передачи ноцицептивных импульсов по норадренергической системе в высшие отделы головного мозга.

2. Гипотензивный (центральный и периферический компоненты).

3. Влияние на глаз. Происходит снижение внутриглазного давления вследствие уменьшения образования внутриглазной жидкости и улучшения её оттока.

4. Действие на сердце. Развивается брадикардия как результат активации блуждающего нерва.

5. Потенцирующий. Усиливает действие анальгетиков, гипотензивных и депримирующих средств.

Применение.

1. Болевой синдром при инфаркте миокарда, в послеоперационном периоде, при злокачественных новообразованиях.

2. Абстинентный синдром у больных с никотиновой, опиоидной и алкогольной зависимостью.

3. Гипертоническая болезнь, гиперкризы, симптоматические артериальные гипертензии.

4. Глаукома (местно).

Осложнения.

1. Привыкание.

2. Синдром отмены.

3. Парадоксальный феномен первой дозы (при быстром внутривенном введении, из-за утраты селективности, начинается действие на постсинаптические ά-адренорецепторы и наблюдается кратковременное повышение артериального давления).

4. Сердечно-сосудистая система: гипотония, брадикардия, склонность к образованию отёков.

5. Желудочно-кишечный тракт: ксеростомия, диспепсия, диарея.

6. ЦНС: депрессия, кошмарные сновидения, бессонница.

7. Аллергические реакции.

Противопоказания.

1. Гиперчувствительность.
2. Депрессивные состояния.
3. Кардиогенный шок.
4. Артериальная гипотензия.
5. Облитерирующие заболевания периферических артерий.
6. AV-блокада II - III степени; синдром слабости синусового узла.

Применение.

Самостоятельно, в качестве обезболивающих средств, не используются. Выраженный болевой синдром вследствие постгерпетической невралгии и при фантомных болях (в комплексе с антипсихотическими средствами), при злокачественных новообразованиях (в комплексе с опиоидными анальгетиками).

 

II.2.3. Общие анестетики.

II.2.3.1. Закись азота

Применение.

1. Кратковременные оперативные вмешательства (в т.ч. стоматологические).

2. Болевой синдром при инфаркте миокарда, остром панкреатите, в послеоперационном периоде.

3. Обезболивание родов.

4. Смена повязок при ожогах, обширных травмах и ранениях.

Осложнения.

1. Эмоциональное возбуждение.

2. Тошнота и рвота.

3. Лейкопения, мегалобластная анемия (при длительном применении).

Противопоказания.

1. Тяжёлые заболевания лёгких и гипоксия, сопровождающиеся нарушением газообмена в альвеолах.

2. Стенокардия и инфаркт миокарда на фоне тяжёлой патологии нервной системы, хронического алкоголизма, алкогольного опьянения.

3. Пневмоэнцефалография.

4. Операции в оториноларингологии.

Механизм действия.

Анальгетический эффект обусловлен блокадой мембранных эффектов возбуждающего нейромедиатора глутамата, опосредованных через NMDA рецепторы (медиатором которых является N-метил-D-аспартат).

Действие кетамина при введении в вену развивается, в среднем, через 10 минут и длится 2-3 часа, при внутримышечном введении продолжительность его возрастает. Препарат более значимо влияет на соматическую болевую чувствительность и слабее на висцеральную, что необходимо учитывать при проведении операций на внутренних органах.

Применение.

1. В амбулаторной практике для кратковременных оперативных вмешательств.
2. Болезненные процедуры у детей.

Осложнения.

1. ЦНС: делирий, галлюцинации.
2. Сердечно-сосудистая система: тахикардия, артериальная гипертензия.
3. Раздражение на путях введения: флебиты, тромбофлебиты.
4. Аллергические реакции.

Противопоказания.

1. Нарушение мозгового кровообращения.
2. Артериальная гипертензия.
3. Сердечная недостаточность.
4. Эклампсия.
5. Эпилепсия и заболевания, сопровождающиеся судорогами.

 

II.2.4. Прочие.

Механизм действия.

Ингибируя каналы в цитоплазматической мембране нейронов для входящих токов ионов натрия, вызывает гиперполяризацию мембраны и блокирует возникновение и проведение нервных импульсов. Наряду с этим, фенитоин препятствует высвобождению возбуждающих нейромедиаторных кислот.

Эффекты.

1. Анальгетический. Тормозит межсинаптическую передачу нервных импульсов в спинномозговом ядре тройничного нерва, по указанному выше механизму.

2. Противосудорожный.

3. Противоаритмический.

Применение.

1. Невралгия тройничного нерва.
2. Большие приступы эпилепсии.
3. Сердечные аритмии (особенно вызванных передозировкой сердечными гликозидами).
4. Некоторые формы синдрома Меньера (подавляет вестибулярные рефлексы).

Осложнения.

1. ЦНС: возбуждение, головокружение, тремор, атаксия, нистагм.
2. Затруднение дыхания.
3. ЖКТ: тошнота, рвота, гиперплазия дёсен.
4. Гипертермия.
5. Лимфоаденопатия.
6. Гирсутизм.
7. Аллергические реакции.

Противопоказания.

1. Гиперчувствительность.
2. Заболевания печени и почек.
3. Сердечна недостаточность.
4. Миастения.
5. Кахексия.
6. Порфирия.
7. Беременность.

Механизм действия.

Блокирует натриевые каналы мембран нервных клеток, уменьшает активность возбуждающих нейромедиаторных аминокислот (аспартата, глутамата), усиливает тормозные ГАМКергические процессы в ЦНС, изменяет функциональную активность центральных аденозиновых рецепторов.

Эффекты.

1. Анальгетический. Тормозит передачу нервных импульсов в спинномозговом ядре тройничного нерва.

2. Противосудорожный.

3. Антидепрессивный и нормотимический.

Применение.

1. Невралгия тройничного нерва.
2. Различные формы эпилепсии (кроме малых припадков).
3. Гиперкинезы.
4. Аффективные расстройства.

Осложнения.

1. ЦНС: головная боль, сонливость, атаксия, нарушение аккомодации.
2. ЖКТ: тошнота, рвота, анорексия, лекарственный гепатит.
3. Кровь: лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз.
4. Аллергические реакции.

Противопоказания.

1. Гиперчувствительность.
2. Атриовентрикулярная блокада.
3. Миелосупрессия или острая порфирия (в анамнезе).
4. Беременность.

II.2.4.3. Агонисты ГАМК_В-рецепторов

Баклофен

Механизм действия.

Является ГАМК-миметиком. Активирует ГАМК_В-рецепторы, что приводит к гиперполяризации (за счёт повышения проходимости для ионов калия) и сопровождается пресинаптическим торможением с последующим уменьшением высвобождения возбуждающих нейромедиаторов. Снимает болевые ощущения у пациентов со спастичностью за счёт подавления высвобождения субстанции Р в спинном мозге.

Применение.

1. Рассеянный склероз (для уменьшения мышечной спастичности).
2. Аффективные расстройства при алкоголизме.

Осложнения.

1. ЦНС: сонливость, головокружение, слабость, спутанность сознания, нарушение походки.
2. ЖКТ: тошнота, рвота, запор.
3. Мочевыводящая система: задержка мочи.

Противопоказания.

1. Гиперчувствительность.
2. Психозы.
3. Эпилепсия.
4. Болезнь Паркинсона.
5. Беременность.

II.2.4.4. Н₁-антигистаминные средства.

Дифенгидрамин (Димедрол).

Механизм действия.

Обладает анальгетическим свойством, обусловленным участием в гистаминергической системы в центральной регуляции проведения и восприятия боли.

Эффекты.

1. Антигистаминный.
2. Противоаллергический
3. Противорвотный.
4. Снотворный.
5. Местноанестезирующий.

Применение.

1. Аллергические реакции немедленного типа.
2. Премедикация.
3. Обширные травмы кожи и мягких тканей.
4. Паркинсонизм.
5. Морская и воздушная болезнь.
6. Рвота.
7. Местная анестезия в случае аллергических реакций на местные анестетики.

Осложнения.

1. ЦНС: слабость, усталость, снижение внимания, сонливость, головокружение, беспокойство, повышенная возбудимость (у детей), эйфория, неврозность, тремор, нефрит, парестезии, нарушение зрения, шум в ушах.

2. ССС: гипотензия, тахикардия, агранулоцитоз.

3. ЖКТ: сухость в полости рта, онемение слизистой полости рта, анорексия, тошнота, рвота, диарея, запор.

4. МПС: частое и/или затруднённое мочеиспускание, задержка мочеотделения.

5. Аллергические реакции.

Противопоказания.

1. Гиперчувствительность.

2. Детский возраст (период новорожденности, состояние недоношенности).

3. Кормление грудью.

 

Трамадол (Трамал).

Механизм действия.

Является анальгетиком, обезболивающий эффект которого опосредуется как через активацию μ-опиоидных рецепторов, так и путём ингибирования норадренергического и серотонинергического путей передачи болевых импульсов.

Применение.

1. Болевой синдром слабой и средней интенсивности.
2. Купирование тремора.
3. Ближайший постнаркозный и послеоперационный период.

Осложнения.

1. ЦНС: головокружение, головная боль, седация, снижение интеллектуальной и социальной активности, возбуждение, галлюцинации, тремор, астения, парастезии.

2. ЖКТ: ксеростомия, тошнота, рвота, боли в эпигастральной области, запор или диарея.

3. Сердечно-сосудистая система: артериальная гипотония, тахикардия.

4. Мочевыводящая система: задержка мочеиспускания.

5. Аллергические реакции.

6. Синдром отмены.

7. Привыкание.

Противопоказания.

1. Гиперчувствительность.
2. Острое алкогольное отравление и интоксикация депримирующими средствами.
3. Эпилепсия.
4. Нарушение функции печени и почек.

 

I. Опиоидные анальгетики

I.1. Полные агонисты

I.2. Частичные агонисты

I.3. Агонисты – антагонисты

II. Неопиоидные анальгетики

II.1. Ингибиторы циклооксигеназы