Бронходилятирующие препараты

Адреномиметические средства

Среди стимуляторов адренергических рецепторов высокой бронхорасширяющей активностью обладают:

- a₁b-адреномиметики (адреналин, эфедрин),

- b₁b₂-адреномиметики (изадрин),

- b₂-селективные адреномиметики (сальбутамол, тербуталин, фенотерол).

Все эти препараты реализуют свое бронхолитическое действие через стимуляцию b₂-адренорецепторов и активизацию аденилатциклазы. Помимо этого им присущи такие эффекты как: уменьшение выброса лизосомальных ферментов нейтрофилов, снижение проницаемости сосудов, угнетение дегрануляции базофилов и тучных клеток, улучшение мукоцилиарного клиренса.

Неселективные адреномиметики - адреналин, эфедрин, изадрин и другие - используют сейчас очень редко и считают устаревшими препаратами, так как они в больших дозах оказывают кардиотоксическое действие и могут быть причиной внезапной смерти. В терапевтических дозах, из-за влияния на b₁-адренорецепторы, они вызывают серьезные побочные эффекты: беспокойство, тремор, головную боль, тахикардию, аритмию.

Наиболее мощными и эффективными симпатомиметическими противоастматическими препаратами признаны селективные b₂-адреномиметики. Среди них различают:

1. Короткодействующие (сальбутамол, фенотерол, тербуталин) в течение 4-6 часов;

2. Длительно действующие (сальметерол, формотерол) более 12 часов;

3. Обладающие частичной селективностью (орципреналина сульфат).

В терапевтическом диапазоне доз они лишены выраженных побочных эффектов на сердечно-сосудистую систему. Предпочтительный путь введения - ингаляционный.

Короткодействующие селективные b₂–адреномиметики наиболее эффективны для купирования приступа бронхиальной астмы благодаря быстрому началу действия препарата. В связи с кратковременностью эффекта не должны использоваться для постоянного лечения при БА. За счет подбора базисных препаратов следует стремиться к минимальной частоте приступов БА и, соответственно, минимальному применению адреномиметиков. Короткодействующие адреномиметики могут применяться для ситуационной профилактики приступов БА – например, перед предполагаемым контактом с аллергеном, физической нагрузкой.

Сальбутамол (вентолин, саламол, сальбен). Селективный b₂-адреностимулятор, используемый для профилактики и купирования приступов бронхоспазма. При ингаляционном пути (1-2 вдоха) введения эффект начинается немедленно, достигает максимума на 5-10й минуте и длится в среднем 4-6 часов. Повторные ингаляции проводят не более 6 раз в сутки. При приеме внутрь действие начинается через 15-20 минут, достигает максимума через 1 час и длится 4-6 часов. Наиболее эффективно введение препарата с помощью небулайзера, что позволяет доставить лекарственное вещество в мелкие бронхи и бронхиолы. Препарат в терапевтических дозах при правильном использовании не вызывает побочных эффектов. При превышении дозы, как и другие препараты группы, вызывает развитие толерантности, что ведет к снижению терапевтического эффекта.

Форма выпуска: в таблетках по 0,002 и 0,004; дозированный аэрозольный ингалятор по 100 мкг/доза; дозированный порошковый ингалятор 200 мг/доза; раствор для ингаляций 0,1% (1 мг/ 1 мл) по 2,5 мл, 5 мл, 10 мл, 50 мл.

Тербуталин (бриканил). По свойствам близок к сальбутамолу, но при подкожном введении 0,25 мг кардиальным эффектам приближается к адреналину.

Форма выпуска: таблетки по 0,01 и 0,02, сироп, дозированный аэрозоль (400 доз по 0,75 мг), по 0,05% 1 мл в ампулах для подкожного, внутримышечного и внутривенного введений.

Орципреналин (алупент, астмопент). По структуре близок к изадрину, но утяжеленная молекула обеспечивает ему более продолжительное действие и селективность к b₂-адренорецепторам. За счет этого выраженность побочных кардиоваскулярных эффектов у этого препарата уменьшена по сравнению с адреналином, эфедрином, изадрином, особенно при ингаляционном пути введения.

Формы выпуска: таблетки по 0,01 и 0,02, сироп, дозированный аэрозоль (400 доз по 0,75 мг), по 1 мл 0,05% раствора в ампулах для подкожного, внутримышечного и внутривенного введения.

Фенотерол (беротек Н, беротек). Обладает высоким сродством с b₂-адренорецепторами бронхов. Способен купировать приступы бронхиальной астмы от легких до тяжелых за 3-10 минут. Для профилактики удушья достаточно 1-2 доз 2-3 раза в день. Эффект длится 7-8 часов.

Форма выпуска: аэрозоль 200 доз по 100 мкг, раствор для ингаляций 0,1% (1мг/1 мл) 20 мл

b2-агонисты длительного действия широко используются в терапии тяжелой БА. Препараты применяются перорально, ингаляционно, а также парентерально. Однако в пульмонологической практике наиболее распространенным и эффективным является ингаляционный путь доставки препарата. Преимущество ингаляционных форм обусловлено быстротой развития максимального эффекта, местным (топическим) характером действия, отсутствием выраженного влияния на внутренние органы при использовании в терапевтических дозах.

Пролонгированные b₂-адреномиметики не могут купировать приступы удушья из-за слишком медленного нарастания эффекта. Их основная ценность - профилактика приступов бронхоспазма. Применяют в сочетании с противовоспалительными противоастматическими препаратами. Особенно следует подчеркнуть потенцирование b2-агонистами длительного действия эффектов глюкокортикостероидов. Пролонгированные селективные b₂-адреномиметики сохраняют свою эффективность от 10 до 14 часов, поэтому их можно назначать 2 раза в сутки и предупреждать приступы удушья в ночное время.

При недостаточном контроле симптомов БА терапевтически более выгодным является назначение комбинации невысоких доз ингаляционных глюкокортикоидов и пролонгированных b2-агонистов, чем удвоение дозы стероидов.

В настоящее время группа ингаляционных b2-агонисты длительного действия включает два препарата: формотерол и сальметерол.

Формотерол (форадил, оксис турбухаллер) является пролонгированным b2-агонистом с быстрым началом действия. Для формотерола характерно сочетание следующих фармакологических свойств: высокая эффективность в сочетании с высокой селективностью, быстрое начало действия (в течение 1-3 минут), продолжительность эффекта в течение 12 часов, отсутствие антагонистического действия по отношению к b2-агонистам короткого действия, отсутствие кумуляции в терапевтических дозах. Назначают по 1-2 дозы 1-2 раза в сутки.

Форма выпуска: дозированный порошковый ингалятор 60 доз по 4,5 мкг/доза, 9 мкг/доза; порошок для ингаляций в капсулах по 12 мкг.

Сальметерол. Аэрозоль пролонгированного сальбутамола по 25 и 50 мкг на дозу. Назначают 2 раза в сутки. Может применяться длительно.

Вольмакс. Пролонгированная форма сальбутамола для приема внутрь в виде таблеток по 0,004 и 0,008 г. Назначают 2 раза в сутки.

 

Холиноблокирующие средства

Антихолинэргические средства также применяются при лечении бронхиальной астмы, но их эффект гораздо слабее, чем у адреномиметиков. Расслабление гладкой мускулатуры в дыхательных путях происходит в результате ингибирования М-холинорецепторов бронхов. Их использование уместно, если бронхиальная астма сочетается с такими заболеваниями, как язва желудка и 12-пертной кишки, брадикардия и т.д. Из-за большого числа побочных эффектов (сухость во рту, тахикардия, нарушение зрения, атония кишечника и др.) применение атропина и подобных ему препаратов ограничено. Для лечения обструктивных заболеваний бронхов используются ингаляционные препараты, что позволяет достичь максимального бронходилятирующего эффекта при минимальных системных побочных рнеакциях.

Ипратропиума бромид (атровент). Наиболее важен в этой группе. Он является производным атропина, мало растворимым в липидах и поэтому плохо всасывается через мембрану. За счет этого он оказывает сильный местный эффект с минимальным системным действием. Бронхорасширяющий эффект ипратропиума развивается через 15 минут, достигает максимума через 1,5-2 часа и сохраняется в течение 6 часов. Из-за медленного наступления эффекта и пролонгированного действия его применяют как профилактическое средство, а не для купирования приступа. Режим дозирования – по 1-2 дозы 4 раза в сутки.

Форма выпуска: дозированный аэрозольный ингалятор 10 мл – 200 доз (20 мкг/доза), раствор для ингаляций 20 мл (250 мкг/мл).

Тиотропиума бромид (спирива) – представитель новой генерации холиноблокаторов. Препарат применяется для длительного поддерживающего лечения пациентов с хронической обструктивной болезнью легких. Эффект развивается через 30 минут и сохраняется в течение 24 часов. Полный эффект развивается через 4-5 дней применения. Рекомендуемый режим дозирования – 18 мкг 1 раз в сутки в одно и то же время, с помощью специального ингалятора.

Форма выпуска: порошок для ингаляций в капсулах по 18 мкг.

 

Ингибиторы фосфодиэстеразы (производные ксантина)

Увеличивают накопление в тканях цАМФ, блокируют аденозиновые (пуриновые) рецепторы; снижают поступление ионов кальция через каналы клеточных мембран, уменьшают сократительную активность гладкой мускулатуры. В результате происходит расслабление мускулатуры бронхов, кровеносных сосудов (главным образом сосудов мозга, кожи и почек); развивается периферическое вазодилатирующее действие, за счет чего снижается давление в малом круге кровообращения, увеличивается почечный кровоток, возникает умеренно выраженный диуретический эффект. Кроме того, стабилизируют мембрану тучных клеток, что тормозит высвобождение медиаторов аллергических реакций. Увеличивают мукоцилиарный клиренс, стимулирует сокращение диафрагмы, улучшает функцию дыхательных и межреберных мышц, стимулирует дыхательный центр.

Оказывают стимулирующее влияние на деятельность сердца, увеличивает силу сердечных сокращений и ЧСС, повышает коронарный кровоток и потребность миокарда в кислороде.

К этой группе относятся препараты эуфиллин, теофиллин. Лечебный эффект наблюдается при узком диапазоне концентрации препарата в крови - 15-18 мкг/мл. При меньших концентрациях – эффект отсутствует, при повышении – начинается токсическое действие: тошнота, рвота, тахикардия, возрастает потребность миокарда в кислороде, судороги. Поэтому дозы препаратов подбираются индивидуально и должны строго соблюдаться. Особенно вероятно побочное действие в детском и пожилом возрасте; при заболеваниях печени, сердечно-сосудистой системы.

Препараты этой группы вводят внутривенно (в экстренных ситуациях), внутрь и ректально. Подкожное и внутримышечное действие болезненное, эффективность низкая. Они быстро выводятся из организма и их необходимо принимать 4 раза в сутки.

Эуфиллин – препарат короткого действия, используется в настоящее время преимущественно для купирования приступа бронхиальной астмы при неэффективности β₂-адреномиметиков, вводится внутривенно.

Форма выпуска: таблетки по 0,015 г, 2,4% раствор в ампулах по 10 мл для внутривенного введения.

Теофиллин - форма выпуска: таблетки и свечи по 0,2 г.

В настоящее время имеются пролонгированные препараты с замедленным высвобождением теофиллина. Их преимущества - сокращение кратности приемов до 1-2 раз в сутки, более точное дозирование, стабильное терапевтическое действие, профилактика приступов удушья в ответ на физическую нагрузку, в ночное и утреннее время. Они применяются длительно. Дозы подбирают индивидуально. Производные ксантина потенцируют действие b₂-адреномиметиков, глюкокортикоидов и хорошо комбинируются с ними. Это свойство используется при комплексной фармакотерапии бронхиальной астмы. Применение теофиллинов может вызвать выраженные побочные эффекты: головную боль, тремор, тошноту, рвоту, тахикардию, нарушения ритма сердца, боли в животе, жидкий стул. Поэтому при применении этих препаратов необходимо мониторировать содержание теофиллинов в плазме.

Наиболее распространенным препаратом этой группы является теотард. Препарат принимают внутрь, 1-2 раза в сутки. Начальная доза 400 мг в сутки, максимальная – 900 мг в сутки.

Форма выпуска: таблетки, содержащие 200 мг или 350 мг теофиллина замедленного высвобождения.

 

Комбинированные препараты

Основное преимущество комбинированных препаратов – уменьшение количества ингаляций в течение дня, что повышает приверженность больных к лечению. В настоящее время выпускаются препараты, включающие базисный препарат для лечения БА и бронходилятор, а также препараты, включающие два бронходилятора из разных групп. Кроме того, сальбутамол входит в состав комбинированных препаратов от кашля, например, аскорил экспекторант.

Базисный препарат + бронходилятор.

Симбикорт Турбухаллер – комбинация ИГКС и пролонгированного β₂-адреномиметика. ГКС оказывает противовоспалительное действие на дыхательные пути, уменьшает выраженность отека слизистой оболочки бронхов, продукцию слизи, образование мокроты и гиперреактивность дыхательных путей. Формотерол - селективный агонист β₂-адренорецепторов. Вызывает расслабление гладкой мускулатуры бронхов у пациентов с обратимой обструкцией дыхательных путей.

Препарат используется для поддерживающей терапии у пациентов с БА среднетяжелого и тяжелого течения (3-4 ступень, смотри ниже). Назначают по 1-2 ингаляции 2 раза в сутки.

Форма выпуска: дозированный порошок для ингаляций 60 или 120 доз (будезонид 80 мкг + формотерол 4,5 мкг в 1 дозе или будезонид 160 мкг + формотерол 4,5 мкг в 1 дозе).

Серетид также является комбинацией ИГКС и пролонгированного β₂-адреномиметика. Эффекты и показания для применения такие же, как у симбикорта. Назначат по 1 ингаляции 2 раза в сутки, доза выбирается индивидуально.

Форма выпуска: дозированный аэрозоль для ингаляций 120 доз (флутиказона дипропионат + сальметерол по 50/25 мкг, 125/25 мкг, 250/25 мкг в 1 дозе;) Серетид Мультидиск – порошок для ингаляций 28 или 60 доз (флутиказона дипропионат + сальметерол по 100/50 мкг, 250/50 мкг, 500/50 мкг в 1 дозе;)

 

Бронходилятор+бронходилятор

Беродуал, беродуал Н – комбинация β₂-адреномиметика короткого действия (фенотерол) и М-холиноблокатора (ипратропия бромид). При совместном применении фенотерола гидробромида и ипратропия бромида бронхолитический эффект достигается за счет различных механизмов. Вследствие этого происходит его усиление и обеспечивается большая широта терапевтического действия при бронхолегочных заболеваниях, сопровождающихся констрикцией дыхательных путей. Бронхолитический эффект наступает быстро (через 3-7 минут) и длится достаточно долго (до 8 часов).

Форма выпуска: беродуал Н – дозированный аэрозольный ингалятор 10 мл – 200 доз (фенотерол 50 мкг + ипратропия бромид 20 мкг в 1 дозе), беродуал – раствор для ингаляций 20 мл (фенотерол 500 мкг + ипратропия бромид 250 мкг в 1 мл).