Иммунный ответ в норме и патологии

ИММУНОПАТОЛОГИЯ И АЛЛЕРГИЯ

Иммунный ответ в норме и патологии

Метаболизм и трансформация антигенов в организме

Общая характеристика отдельных классов иммуноглобулинов

В связи с особенностями физико-химической структуры, антигенности и биологических функций различают 5 основных классов иммуноглобулинов (IgM, IgG, IgA, IgE, IgD).

Следует отметить, что антитела одной специфичности могут принадлежать к различным классам иммуноглобулинов; в то же время к одному классу иммуноглобулинов могут принадлежать антитела различной специфичности.

Иммуноглобулины класса М являются наиболее ранними как в филогенетическом, так и в онтогенетическом отношении. В эмбриональном периоде и у новорожденных синтезируются в основном IgM. На долю IgM приходится около 10 % общего количества иммуноглобулинов, средняя концентрация их в сыворотке женщин составляет 1,1 г/л, в сыворотке мужчин — 0,9 г/л.

Антитела класса IgM пятивалентны, обладают выраженной способностью агглютинировать, преципитировать и лизировать антигены.

Касаясь структурной организации IgM, необходимо отметить, что молекулы IgM имеют ММ, равную 900 000 с константой седиментации 19S, включают 5 субъединиц, соединенных дисульфидными связями между тяжелыми цепями. Каждая субъединица IgM имеет ММ 180 000 и константу седиментации 7S, идентична по структуре молекуле IgG.

IgM содержат основную массу антител против полисахаридных антигенов и О-антигенов грам-отрицательных бактерий, включают ревматоидный фактор. Антитела класса IgM значительно активнее IgG по агглютинирующей и преципитирующей способности, а также по гемолитическому и опсонизирующему действию.

К концу 2-го года жизни ребенка содержание IgM составляет 80 % от его содержания у взрослых. Максимальная концентрация IgM отмечается в 8 лет.

Иммуноглобулины класса G представляют собой наиболее изученный класс иммуноглобулинов, содержатся в сыворотке крови в максимально высокой по сравнению с другими иммуноглобулинами концентрации (в среднем 12,0 г/л), составляют 70–75 % общего количества иммуноглобулинов.

Молекулярная масса IgG равна 150 000, константа седиментации-7S.

Выделяют наличие 4 подклассов IgG: IgG₁, IgG₂, IgG₃, IgG₄.

Максимальной способностью активировать комплемент по классическому пути обладают подклассы IgG₃, IgG₁ и IgG₂. Подкласс IgG₄ способен активировать комплемент по альтернативному пути.

Антитела, относящиеся к подклассам IgG₁, IgG₃, IgG₄, беспрепятственно проникают через плаценту, антитела подкласса IgG₂ обладают ограниченной способностью трансплацентарного транспорта.

IgG образуют основную линию специфических иммунологических механизмов защиты против различных возбудителей. Антитела подкласса IgG₂ в основном продуцируются против антигенов полисахаридной природы, антирезусные антитела относятся к IgG₄.

Трансплацентарный переход IgG обеспечивается особой группировкой Fc‑фрагмента. Переходящие через плаценту антитела от матери к ребенку имеют существенное значение для защиты организма ребенка от ряда микробов и токсинов: возбудителей дифтерии, столбняка, полиомиелита, кори. К концу первого года жизни ребенка в крови содержится 50–60 % IgG от их содержания у взрослого человека, к концу 2-го года – около 80 % такого показателя у взрослых.

Содержание в крови субклассов IgG достигает уровня такового у взрослых в различные сроки: IgG₁ и IgG₄ — в возрасте 8 лет, IgG₃ — в 10 лет, IgG₂ — в 12 лет.

Дефицит IgG₂ и IgG₄ в первые годы жизни определяет высокую чувствительность ребенка к патогенному воздействию пневмококков, менингококков и др. возбудителей.

Иммуноглобулины класса А в соответствии с особенностями структуры делятся на три группы:

1) сывороточные IgA, имеющие мономерную структуру и составляющие 86 % всего содержащего в сыворотке IgA;

2) cывороточные димерные IgA;

3) cекреторные IgA, представляющие собой полимер, чаще всего димер, характеризуются наличием добавочного секреторного компонента, отсутствующего у сывороточного IgA.

IgA не определяются в секретах новорожденных; в слюне они появляются у детей в возрасте 2 месяцев. Содержание секреторного IgA в слюне достигает его уровня у взрослого к 8 годам. К концу первого года жизни ребенка в крови содержится примерно 30 % IgA. Плазматический уровень IgA достигает уровень такового у взрослых к 10–12 годам. Иммуноглобулины класса А составляют около 20 % общего количества иммуноглобулинов.

Биологическая функция IgA заключается в основном в местной защите слизистых оболочек от инфекции.

Известно также, что секреторный IgA препятствует адгезии бактерий к эпителиальным клеткам, затрудняя этим колонизацию слизистых бактериями.

Помимо секреторного IgA существенное значение имеют содержащиеся в секретах у человека IgM и IgG, причем IgM могут активно секретироваться за счет наличия секреторного компонента и играют важную роль в обеспечении местного иммунитета в пищеварительном тракте. IgG могут проникать в секреты лишь пассивным путем.

Система секреторных иммуноглобулинов обеспечивает интенсивный, но непродолжительный иммунный ответ и не формирует клеток иммунологической памяти, препятствует контакту антигенов с плазматическими IgG и IgM, последующей активации комплемента и цитолитического разрушения собственных тканей.

Иммуноглобулины класса D составляют около 2 % общего количества иммуноглобулинов крови. Концентрация их в сыворотке достигает 30 мг/л, ММ составляет, по данным разных авторов, от 160 000 до 180 000. Биологическая функция IgD неясна.

Иммуноглобулины класса E представлены в плазме в концентрации 0,25 мг/л, процентное содержание от общего количества иммуноглобулинов — 0,003 %.

IgE не связывают комплемент, не проходят через плаценту, термолабильны, быстро и прочно связываются аллогенными тканями, не преципитируют антигены. При аллергических заболеваниях концентрация IgE резко возрастает и достигает в среднем 1,6 мг/л.

Плазматические клетки, синтезирующие IgE, обнаруживаются в основном в слизистых оболочках бронхов и бронхиол, желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря, в миндалинах и аденоидной ткани. Распределение клеток, продуцирующих IgE, сходно с распределением IgA — продуцирующих клеток.

Концентрация IgE в крови достигает уровня взрослых примерно к 10 годам. При участии Fc-фрагмента IgE фиксируются на поверхности клеток за счет Fc‑рецепторов.

Различают классические высокоаффинные рецепторы тучных клеток и базофилов для IgE, причем на одном базофиле могут фиксироваться от 30 ´ 10³ до 400 ´ 10³ молекул IgE, а также низкоаффинные рецепторы. Последние представлены в основном на макрофагах, эозинофилах, тромбоцитах.

Антитела класса IgE ответственны за развитие анафилактических (атопических) аллергических реакций гуморального типа.

Следует отметить, что в крови присутствует лишь около 1 % IgE, более 99 % IgE секретируются энтероцитами в просвет кишечника, причем секретируемые в просвет кишечника IgE обеспечивают противогельминтозную защиту, в частности за счет IgE-зависимого цитолиза, обеспечиваемого эозинофилами. Как известно, эозинофилы могут продуцировать два токсических белка — большой основной протеин и катионный протеин эозинофилов.

 

Гуморального типа

Анафилактические реакции

Различают генерализованные (анафилактический шок) и местные анафилактические реакции (атопическая бронхиальная астма, аллергические ринит и конъюнктивит, крапивница, отек Квинке).

Аллергены, наиболее часто индуцирующие развитие анафилактического шока:

- аллергены антитоксических сывороток, аллогенных препаратов гамма-глобулинов и белков плазмы крови;

- аллергены гормонов белковой и полипептидной природы (АКТГ, инсулина и др.);

- лекарственные препараты (антибиотики, в частности пенициллин, мышечные релаксанты, анестетики, витамины и др.);

- рентгеноконтрастные вещества;

- инсектные аллергены.

Местные анафилактические реакции могут вызываться:

- аллергенами пыльцы растений (поллинозы), спор грибов;

- аллергенами домашней и производственной пыли;

- аллергенами эпидермиса и шерсти животных;

- аллергенами косметических и парфюмерных средств и др.

Местные анафилактические реакции возникают при попадании аллергена в организм естественным путем и развиваются в местах входных ворот и фиксации аллергенов (слизистые конъюнктивы, носовых ходов, желудочно-кишечного тракта, кожные покровы и т.д.).

Следует отметить, что в индукцию анафилактических реакций вовлекаются Th2, продуцирующие своеобразные гуморальные индукторы иммунопоэза: ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-9, ИЛ‑10, ИЛ-13. ИЛ-4 и ИЛ-13 обеспечивают переключение синтеза иммуноглобулинов с IgM на IgЕ. ИЛ-10 обеспечивает торможение активности субпопуляции Th1, продуцирующих интерферон-γ (ИФН-γ), являющийся ингибитором продукции IgE. ИЛ-9 является промотором роста, созревания и активации тучных клеток. ИЛ-5 притягивает эозинофилы в очаг аллергического воспаления.

Антителами-агрессорами при анафилаксии являются гомоцитотропные антитела (реагины, или атопены), относящиется к иммуноглобулинам классов Е и G₄, способные фиксироваться на различных клетках. Фиксируются реагины прежде всего на базофилах и тучных клетках — клетках с высокоаффинными рецепторами, а также на клетках с низкоаффинными рецепторами (макрофагах, эозинофилах, нейтрофилах, тромбоцитах, энтероцитах).

При анафилаксии выделяют две волны выброса медиаторов аллергии:

1-я волна наступает приблизительно через 8–20 минут, когда медиаторы освобождаются из клеток с высокоаффинными рецепторами;

2-я волна — через 5–6 часов, источниками медиаторов в данном случае являются клетки — носители низкоаффинных рецепторов.

Медиаторы анафилаксии и источники их образования:

- тучные клетки и базофилы синтезируют и выделяют гистамин, серотонин, протеазы (химазу и триптазу), эозинофильный и нейтрофильный хемотаксические факторы, галактозидазу, химотрипсин, лейкотриены, простагландины, гепарин, арилсульфатазу А, супероксиддисмутазу;

- из нейтрофилов освобождаются лейкотриены, простагландины, гистаминаза, арилсульфатазы;

- из тромбоцитов — серотонин;

- базофилы, лимфоциты, нейтрофилы, тромбоциты, эндотелиальные клетки и особая субпопуляция эозинофилов (эозинофилы пониженной плотности) являются источниками образования тромбоцитактивирующего фактора (ФАТ);

- эозинофилы являются источником арилсульфатазы В, фосфолипазы D, гистаминазы, катионных белков.

Клинические симптомы анафилактических реакций обусловлены биологическим действием медиаторов аллергии, основная масса которых обладает провоспалительным действием. Однако часть медиаторов способствует самоограничению анафилактической реакции (гистамин через Н₂-гистаминовые рецепторы, гистаминаза, гепарин, арилсульфатазы, фосфолипаза D).

Анафилактический шок характеризуется быстрым развитием общих проявлений патологии. Избыточная продукция медиаторов аллергии с выраженным вазоактивным действием приводит к системному падению базального сосудистого тонуса, повышению проницаемости сосудов микроциркуляторного русла в различных органах и тканях, резкому падению артериального давления вплоть до коллаптоидного состояния, сгущению крови и нарушениям со стороны свертывающей системы крови, расстройствам центральной нервной системы в виде возбуждения или депрессии, головной боли, беспокойства, чувства страха. Следствием падения артериального давления при анафилактическом шоке является развитие вначале преренальной, а затем и ренальной формы почечной недостаточности.

К «шоковым органам» у человека относятся и легкие. Чрезмерное освобождение лейкотриенов, гистамина, серотонина, простагландинов и других медиаторов сопровождается развитием спазма гладкой мускулатуры дыхательных путей, явлений гиперсекреции и диссекреции слизи (густая вязкая слизь закупоривает воздухоносные пути). В результате возникают экспираторная одышка и дыхательная недостаточность. В тяжелых случаях развиваются отек легких и асфиксия.

Выделение медиаторов в кишечнике приводит к усилению моторики кишечника, спазму гладкой мускулатуры и появлению спастических болей, непроизвольной дефекации.

У женщин возможны спастические сокращения матки с появлением кровянистых выделений.

Анафилактический шок часто сопровождается появлением «малой симптоматики», которая может быть представлена развитием уртикарной сыпи, кожного зуда, отека Квинке, гиперемией склер, слезотечением, заложенностью носа, ринореей, спастическим сухим кашлем.

Симптоматика анафилактического шока чрезвычайно полиморфна, однако раннее появление симптомов (спустя несколько минут после воздействия разрешающей дозы аллергена на организм) является плохим прогностическим признаком. Летальный исход может наступить в течение получаса при явлениях асфиксии, тяжелого поражения почек, печени, желудочно-кишечного тракта, сердца и других органов.

Механизмы развития местных атопических реакций идентичны таковым при анафилактическом шоке. Основным отличием местных атопических реакций является то, что они развиваются в месте входных ворот аллергена.

Для атопической бронхиальной астмы характерно развитие бронхоспазма, гиперсекреции и диссекреции слизи.

Крапивница возникает в результате повышения проницаемости сосудистой стенки и развития отека сосочкового слоя дермы (волдырей).

Атопический дерматит клинически проявляется интенсивным кожным зудом, папулезными высыпаниями и значительной лихенизацией на типичных участках кожи.

Развитие энтерита атопической природы сопровождается тошнотой, болями в животе вследствие спазма гладкомышечных органов, иногда рвотой, ознобом.

Для атопического конъюнктивита характерны гиперемия склер и слезотечение.

Атопический ринит проявляется заложенностью носа и ринореей.

Следует помнить, что при неблагоприятных для организма условиях локальные реакции могут трансформироваться в системную анафилактическую реакцию или шок.

Цитотоксические реакции

Цитотоксические реакции являются одним из основных механизмов патогенеза гемотрансфузионного шока, резус-несовместимости матери и плода, аутоиммунных анемий, тромбоцитопений и других аутоиммунных заболеваний, компонентом реакции отторжения трансплантата.

Антигеном в этих реакциях является структурный компонент мембраны клеток собственного организма либо антиген экзогенной природы (бактериальная клетка, лекарственное вещество и др.), прочно фиксирующийся на клетках и изменяющий структуру мембраны.

В индукции цитолитических реакций принимают участие Th1, продуцирующие ИЛ-2 и ИФН-γ. ИЛ-2 обеспечивает аутокринную активацию Th, а ИФН-γ — переключение синтеза иммуноглобулинов с IgM на IgG.

Антитела-агрессоры принадлежат к иммуноглобулинам классов М и G_1–3 и обладают способностью связывать комплемент.

Цитолиз клетки-мишени под воздействием разрешающей дозы аллергена обеспечивается тремя путями:

1) за счет активации комплемента — комплементопосредованная цитотоксичность;

2) за счет активации фагоцитоза клеток, покрытых антителами, — антителозависимый фагоцитоз;

3) через активацию антителозависимой клеточной цитотоксичности — при участии К-клеток (нулевых, или ни Т-, ни В-лимфоцитов).

Основными медиаторами комплементопосредованной цитотоксичности являются активированные фракции комплемента. Комплементом обозначают тесно связанную систему сывороточных ферментных белков. Образование комплекса антиген-антитело вызывает активацию комплемента по классическому пути, запускается целый каскад реакций последовательной активации фракций комплемента. Образующийся в результате комплекс С5–9 атакует мембрану клетки, вызывая ее разрушение. Цитолитическая активность комплекса определяется компонентом C8 и значительно усиливается — С9.

В антителозависимом фагоцитозе наряду с комплементом важная роль принадлежит лизосомальным ферментам, супероксидному анион-радикалу и другим свободным радикалам, которые потенцируют повреждение биологических мембран клеток.

Антителозависимая клеточная цитотоксичность обеспечивается К-клетками (в частности, NK-клетками), которые выделяют цитотоксические факторы типа белка-перфорина.

Иммунокомплексные реакции

Различают генерализованную форму иммунокомплексной патологии (сывороточная болезнь) и местные реакции типа феномена Артюса.

Иммунокомплексной патологии принадлежит определенное место в механизмах развития таких видов патологии, как гломерулонефрит, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, дерматомиозит, склеродермия, артерииты, эндокардиты и др.

В образовании иммунных комплексов принимают участие в качестве антигенов лекарственные препараты (пенициллин, сульфаниламидные препараты и др.), антитоксические сыворотки, аллогенные гамма-глобулины, пищевые продукты (молоко, яичные белки и др.), бактериальные и вирусные аллергены.

В состав иммунных комплексов при иммунокомплексной патологии входят преципитирующие и комплементсвязывающие антитела (IgG_1–3 и IgM). В индукции иммунного ответа принимают участие Th1.

Повреждающее действие обычно оказывают растворимые комплексы средних размеров, образованные в небольшом избытке антигена. Важная роль в возникновении данной патологии также отводится нарушениям в системе элиминации иммунных комплексов (дефицит компонентов комплемента, Fc-фрагментов антител или рецепторов на эритроцитах для иммунных комплексов, нарушения макрофагальной реакции), а также наличию очагов хронических инфекций.

Иммунные комплексы отслаивают эндотелиальные клетки и оседают на базальной мембране сосудов. Альтерация сосудистой стенки под влиянием иммунных комплексов приводит к активации XII фактора (фактор Хагемана), а следовательно, к повышению активности кининовой, свертывающей и фибринолитической систем крови. Поврежденная стенка сосудов индуцирует адгезию тромбоцитов, из которых освобождается серотонин, тромбоксан А₂, 4-й тромбоцитарный фактор. Тромбоксан А₂ и 4-й тромбоцитарный фактор способствуют агрегации тромбоцитов и спазму сосудов, что сопровождается нарушением микроциркуляции.

Под влиянием иммунных комплексов происходит активация комплемента по классическому пути. В процессе активации образуются продукты, обладающие выраженными биологическими эффектами. В частности, происходит образование
С3а и С5а, названных анафилотоксинами. Последние вызывают выделение гистамина тучными клетками, сокращение гладкой мускулатуры и повышают проницаемость сосудов, что способствует развитию воспаления. С3а, С5а, а также комплекс С5–7 служат хемотаксическими факторами для полиморфнонуклеарных клеток. Полиморфноядерные нейтрофилы, мигрирующие в очаг воспаления, начинают фагоцитировать и являются источниками лизосомальных ферментов, кининов, супероксидного анион-радикала.

Избыточное освобождение медиаторов характеризуется полиморфизмом функциональных сдвигов и клинических проявлений. Так, при феномене Артюса возникают явления тромбоза, стаза, некроза, что находит выражение в классическом комплексе признаков гиперэргического воспаления.

Сывороточная болезнь характеризуется развитием генерализованных васкулитов, расстройством гемодинамики, нередко отеками, появлением сыпи и зуда, артралгиями, гиперплазией лимфоидной ткани. В патологический процесс вовлекается сердце (нередко констатируют миокардиты, иногда острую ишемию миокарда от приступа стенокардии до инфаркта), почки (очаговые или диффузные гломерулонефриты), легкие (эмфизема, легочная эозинофилия, острый отек легких и др.), реже — пищеварительная и нервная системы, печень, слизистые оболочки. В крови отмечаются лейкопения с относительным лимфоцитозом, низкие величины СОЭ, иногда тромбоцитопения и гипогликемия.

Гломерулонефрит иммунокомплексного происхождения проявляется нарушением фильтрационной способности почек вследствие поражения сосудов клубочков почек.

Ревматоидный артрит сопровождается образованием ревматоидного фактора (IgM19S, IgG7S), аутоантигенов воспалительного происхождения и аутоантител, иммунных комплексов и вовлечением в патологический процесс синовиальных оболочек суставов и развитием системных васкулитов (церебральных, мезентериальных, коронарных, легочных).

При системной красной волчанке происходит образование иммунных комплексов, состоящих из нативной ДНК, антител к ней и комплемента, которые в дальнейшем откладываются на базальной мембране капиллярных сосудов, вызывая поражение суставов (полиартрит), кожи (эритема), серозных оболочек (экссудативный и спаечный процесс вплоть до облитерации), почек (гломерулонефрит), нервной системы, легких, эндокарда (эндокардит Либмана-Закса), клеток крови (анемия, лейкопения, тромбоцитопения).

Рецепторноопосредованные реакции

В роли антигенов при указанных реакциях выступают нейромедиаторы или гормоны (ацетилхолин, инсулин, тиреотропный гормон), индуцирующие синтез антител главным образом класса IgG.

Последние взаимодействуют со структурами, расположенными в рецепторном комплексе, вызывая стимулирующий или ингибирующий эффект на клетку-мишень.

Примером рецепторноопосредованного стимулирующего типа аллергических реакций является развитие гипертиреоидного состояния при имитации антителами эффектов тиреотропного гормона. Описана возможность ингибирующего влияния антител на клетки и подавление ими эффектов инсулина.

 

Стадии процесса фагоцитоза

Выделяют несколько стадий фагоцитоза: стадию приближения; стадию аттракции, включающую в себя опсонизацию, распознавание и прикрепление объектов фагоцитоза к фагоциту; стадию поглощения; стадию умерщвления жизнеспособных объектов; стадию переваривания нежизнеспособных объектов лизосомальными ферментами.

Стадия приближения фагоцита к объекту фагоцитоза. Хемотаксис представляет собой движение фагоцита по направлению к градиенту хемоаттрактанта (вещества, вызывающего хемотаксис). Например, нейтрофилы могут «чувствовать» изменение градиента хемоаттрактанта на 0,7 % на расстоянии 10 мкм (средний диаметр самой клетки). По-видимому, на поверхности фагоцита имеется большое количество рецепторов для хемоаттрактантов, в результате чего клетка способна «чувствовать» градиент хемотаксического сигнала по длине поверхности еще до того, как начнется ее движение. Это свидетельствует о том, что в фагоците локомоторный процесс начинается с вызывающих поляризацию внутриклеточных изменений, во время которых клетка еще остается неподвижной. Способность фагоцитов к хемотаксису очень важна для фагоцитоза, поскольку этот процесс начинается с эмиграции клеток к месту локализации патогенных бактерии, вирусов, тканевых повреждений.

При нарушении хемотаксиса суммарный фагоцитоз бактерий клетками в организме подавлен, что способствует развитию и злокачественному течению тяжелых инфекционных заболеваний.

Как известно, хемоаттрактанты делятся на цитотаксины, непосредственно реагирующие с фагоцитами, и цитотоксигены, индуцирующие появление эндогенных хемоаттрактантов.

Ряд авторов считают целесообразным разделять хемоаттрактанты на продукты специфических реакций в организме, представляющие собой компоненты комплемента С3а, С5а, С567, возникающие при классическом или альтернативном путях его активации; С3-конвертазу альтернативного пути; лимфокины; трансфер-фактор лимфоцитов; цитофильные антитела, соединившиеся с мембранными рецепторами фагоцита.

Другую группу составляют неспецифические эндогенные хемоаттрактанты — различные цитотаксины, выделяемые из поврежденных, инфицированных или активированных клеток, в том числе из фагоцитов; цитотаксигены этих клеток или бактерий (протеазы, протеиназы, эндотоксины); калликреин; плазминогенный активатор; фибринопептид В, образующийся в процессе свертывания крови; гидролизованные или агрегированные белки — IgG, коллаген, лейкоэгрезин, образующийся при расщеплении Fc-фрагмента IgG, a- и b-казеин молока; цАМФ и, возможно, некоторые простагландины.

Третья группа хемоаттрактантов — экзогенные хемоаттрактанты пептидной, липидной, липопротеидной природы, выделяющиеся в процессе жизнедеятельности различными микроорганизмами, — стафилококками, стрептококками, пневмо­кокками, эшерихиями, протеем.

Механизм взаимодействия хемоаттрактантов с фагоцитарной клеткой сложен и окончательно не установлен.

Предполагается существование на плазматической мембране фагоцитов специфических рецепторов для различных хемоаттрактантов.

Важную роль в фагоцитозе играет фибронектин — высокомолекулярный (молекулярная масса около 440 000 Да) гликопротеин, широко распространенный в соединительной ткани (нерастворимая форма) и имеющийся в a₂-глобулиновой фракции плазмы (растворимая форма).

Процесс движения начинается с образования псевдоподии — вытягивания участка цитоплазмы фагоцита в направлении частицы. На полюсе, обращенном к хемоаттрактанту, возрастает концентрация ионов кальция, которые снижают в этом участке жесткость цитоплазмы, и она движется в сторону повышенной жесткости на конце псевдоподии.

Стадия аттракции. Стадия аттракции включает опсонизацию, распознавание и прикрепление фагоцита к объекту фагоцитоза.

Процесс узнавания чужеродного объекта и его последующее прилипание к поверхности фагоцита в значительной степени осуществляется с помощью опсонинов сыворотки крови, обеспечивающих активацию фагоцитоза. Опсонины резко повышают скорость фагоцитоза и переваривания поглощенных бактерий, так как являются молекулярными посредниками при взаимодействии фагоцитов с чужеродными объектами.

Взаимодействие опсонизированных и неопсонизированных частиц с фагоцитами осуществляется через посредство специфических рецепторов, локализующихся на поверхности фагоцитирующих клеток, а также через неспецифические рецепторы.

Стадия поглощения. Поглощение частицы начинается с взаимодействия опсонинов, покрывающих частицу, и соответствующих специфических поверхностных рецепторов фагоцитов. Процесс соединения опсонинов с рецепторами при фагоцитозе обеспечивает последовательный охват частицы псевдоподиями со всех сторон наподобие движения застежки «молния», и частица погружается в цитоплазму вместе с окружающим участком плазматической мембраны, т.е. формируется фагосома. При интенсивном фагоцитозе вместе с частицами в цитоплазму может погрузиться до 50 % всей мембраны клетки, однако утраченная мембрана полностью ресинтезируется вместе с рецепторами за 4–8 часов.

Поглощение частиц — это активный энергозависимый процесс, стимулирующий выработку АТФ и ее распад, гликолиз и гликогенолиз в нейтрофилах и перитонеальных макрофагах и окислительное фосфорилирование в альвеолярных макрофагах.

Фагоцитоз сопровождается метаболическим, или дыхательным, «взрывом», проявляющимся в увеличении в 15 раз и более потребления кислорода и окисления глюкозы через гексозмонофосфатный шунт (ГМФШ). За счет окисления никотинамидадениндинуклеотидов и никотинамидадениндинуклеотидфосфатов образуются основные продукты восстановления кислорода — супероксидный анион-радикал и Н₂О₂.

Реакционные кислородные метаболиты могут выходить из фагосомы внутрь клетки и дальше за ее пределы, повреждать сам фагоцит и окружающие его клетки, поэтому фагоциты имеют сложную систему защиты, представленную каталазой, миелопероксидазой, глутатионпероксидазой, восстановленным глутатионом. У нейтрофилов в отличие от макрофагов существует относительный недостаток супероксиддисмутазы, фермента, который катализирует превращение супероксида в перекись водорода. Таким образом, нейтрофилы находятся во власти собственных супероксидов и поглощение микробов равносильно для них самоубийству.

Дыхательный взрыв сопровождается усилением метаболизма углеводов, липидов, синтеза РНК, повышением уровня циклического ГМФ, снижением синтеза белка и транспорта аминокислот.

Стадии киллинга (убиения) и переваривания. После формирования фагосомы, состоящей из поглощенной частицы и инвагинированной в цитоплазму цитоплазматической мембраны, происходит взаимное сближение фагосомы с лизосомами и первичными азурофильными гранулами и вторичными специфическими гранулами фагоцита. Сближение завершается контактом мембран, последующим повреждением слитой гранулярной мембраны и излиянием содержащихся в гранулах ферментов в фагосому. Такой процесс называется дегрануляцией, так как он сопровождается исчезновением изолированных гранул и формированием фаголизосом. При этом включаются многочисленные системы, как требующие кислорода, так и не зависящие от него, которые функционируют в фаголизосоме и обеспечивают убиение и последующую деградацию патогенных возбудителей.

Антимикробная система, требующая кислорода, функционирует в двух вариантах — с участием и без участия миелопероксидазы. Участие миелопероксидазы обеспечивает высокую активность в отношении бактерий, грибков, вирусов и микоплазм. Взаимодействие миелопероксидазы и перекиси водорода сопровождается образованием окислителей, окислением галоидов и галогенизацией, заключающейся в хлорировании, йодировании, бромировании различных мембранных компонентов микроорганизмов. При этом образуются бактерицидные ионы хлора, брома, йода, хлорамины, нитриты, бактерицидные альдегиды, синглетный кислород, которые блокируют многие ферментные системы бактерий.

Не зависящая от миелопероксидазы антимикробная система фагоцитов связана с описанным выше респираторным или метаболическим взрывом. Имеются сведения о проявлении микробоцидной активности супероксидного, гидроксильного радикалов, синглетного кислорода и перекиси водорода в фагоцитарной вакуоли и существенно усиливающейся под действием йодида.

К антимикробной системе, не зависящей от кислорода, относят лизоцим, лактоферрин, щелочную фосфатазу, неферментные катионные белки, фагоцитин и изменение рН среды фаголизосомы.

Процесс фагоцитоза не всегда заканчивается полным уничтожением чужеродного объекта, что обусловлено наличием различных антифагоцитарных факторов агрессии у возбудителей инфекционных заболеваний, а также врожденными или приобретенными изменениями структуры и функции лизосом, метаболическими особенностями лейкоцитов. В случае отсутствия фазы киллинга и переваривания фагоцитоз принимает характер незавершенного и, соответственно, не обеспечивает полноценного развития неспецифической резистентности и специфических иммунологических механизмов защиты.

 

Патологии фагоцитоза

Нарушения фагоцитоза — довольно часто встречающиеся состояния наследственной и приобретенной природы, которые характеризуются снижением неспецифической резистентности организма, уменьшением интенсивности анитителообразования, проявляются постоянными рецидивирующими гнойно-септическими заболеваниями.

Активность фагоцитоза зависит не только от количественных и качественных характеристик фагоцитов, но и от особенностей фагоцитируемого объекта, а также от наличия в среде гормональных, гуморальных факторов, влияющих на интенсивность и эффективность поглощения чужеродных частиц.

Патологию фагоцитоза могут обусловить следующие причины: уменьшение количества фагоцитов или их структурно-функциональные изменения врожденного и приобретенного характера, качественные и количественные изменения гормонально-гуморальных факторов, регулирующих интенсивность фагоцитарного процесса, особенности фагоцитируемых объектов и др.

Нарушения фагоцитарного процесса могут быть обусловлены снижением количества фагоцитов, и прежде всего нейтрофильных лейкоцитов, врожденного и приобретенного характера. Причины уменьшения количества нейтрофилов в периферической крови, т.е. нейтропений, многообразны.

Так, нейтропении возникают при торможении деления и созревания элементов белого ростка в красном костном мозге. Причинами нейтропений в данном случае могут быть:

а) врожденные дефекты гемопоэтических стволовых клеток, что клинически проявляется гипопластической анемией, болезнью Костмана, циклической и аутосомо-доминантной нейтропениями;

б) аутоиммунные поражения клеток-предшественников грануломоноцитопоэза (аутоиммунная панлейкопения, острые иммунологические агранулбцитозы, нейтропений при коллагенозах и др.);

в) поражение клеток-предшественников грануломоноцитопоэза Т-лимфоцитами, вероятно, супрессорами (аутоиммунные гипопластические анемии, рецидивирующий агранулоцитоз и др.);

г) прямое воздействие миелотоксических факторов (некоторые лекарственные препараты, ионизирующее излучение и т.д.) на гемопоэтические стволовые клетки (миелотоксические гипопластические состояния, миелотоксические агранулоцитозы);

д) поражения гемопоэтических клеток вирусами при разнообразных вирусных заболеваниях, например при вирусном гепатите, инфекционном мононуклеозе и др.;

е) дефицит в организме различных веществ, например железа, витамина B₁₂, фолиевой кислоты и др., необходимых для пролиферации, дифференцировки и созревания клеток красного костного мозга;

ж) угнетение деятельности гемопоэтических клеток под влиянием лейкемических и раковых клеток при лейкозах, злокачественных опухолях, «гемопоэтических дисплазиях»;

з) вытеснение гранулоцитарных предшественников лейкемическими, злокачественными клетками, фиброзной, костной тканью или патологическими макрофагами при болезнях накопления (при лейкозах, при опухолях с метастазами в красный костный мозг, при миелофиброзах, болезнях накопления).

Лейкопении и, соответственно, подавление фагоцитарной активности возникают также при замедлении выхода нейтрофилов из костного мозга в периферический кровоток при нарушении двигательной активности нейтрофилов, связанной с дефектом их цитоплазматической мембраны (синдром «ленивых» лейкоцитов), действие некоторых лекарственных препаратов, например винкристина и винбластина.

Нарушения фагоцитарного процесса вследствие нейтропении могут быть обусловлены ускорением разрушения лейкоцитов в сосудистом русле в связи с действием следующих факторов:

а) накоплением в организме лейкоагглютининов к антигенам лейкоцитов, что сопровождается развитием острых иммунных агранулоцитозов, аутоиммунных лейкопений новорожденных, нейтропений при коллагенозах, при переливании крови;

б) при спленомегалии различного генеза, в частности при циррозах печени, синдроме Фелти, лейкозах, хронических инфекциях, гемолитических анемиях;

в) цитотоксическим воздействием Т-лимфоцитов;

г) функциональной неполноценностью нейтрофильных лейкоцитов при мегалобластных анемиях, синдроме Чедиака-Хигаси, гипопластической анемии;

д) накоплением в крови цитотоксических иммунных комплексов при аутоиммунной патологии, лейкозах, опухолях и др.;

е) токсическим воздействием факторов патогенности микробов на нейтрофилы при инфекционных заболеваниях.

Нейтропений могут быть связаны с перераспределением лейкоцитов внутри сосудистого русла при шоке, лихорадке, физической нагрузке, невротических состояниях и др.

Уменьшение количества фагоцитов сопровождается резким угнетением интенсивности фагоцитарного процесса и снижением резистентности организма к действию различных факторов инфекционной и неинфекционной природы.

Недостаточность фагоцитоза может быть следствием структурно-функциональных изменений фагоцитов врожденного или приобретенного характера.