Заглавная страница Избранные статьи Случайная статья Познавательные статьи Новые добавления Обратная связь КАТЕГОРИИ: АрхеологияБиология Генетика География Информатика История Логика Маркетинг Математика Менеджмент Механика Педагогика Религия Социология Технологии Физика Философия Финансы Химия Экология ТОП 10 на сайте Приготовление дезинфицирующих растворов различной концентрацииТехника нижней прямой подачи мяча. Франко-прусская война (причины и последствия) Организация работы процедурного кабинета Смысловое и механическое запоминание, их место и роль в усвоении знаний Коммуникативные барьеры и пути их преодоления Обработка изделий медицинского назначения многократного применения Образцы текста публицистического стиля Четыре типа изменения баланса Задачи с ответами для Всероссийской олимпиады по праву Мы поможем в написании ваших работ! ЗНАЕТЕ ЛИ ВЫ?
Влияние общества на человека
Приготовление дезинфицирующих растворов различной концентрации Практические работы по географии для 6 класса Организация работы процедурного кабинета Изменения в неживой природе осенью Уборка процедурного кабинета Сольфеджио. Все правила по сольфеджио Балочные системы. Определение реакций опор и моментов защемления |
Типы действия стероидов: роль структуры
Каждая специализированная стероидсекретирующая ткань продуцирует один основной стероид со сравнительно ограниченным спектром действия на ткани-мишени. Поскольку стероидные гормоны образуются в ходе общего биосинтетического пути из холестерина, а их биологические особенности определяются весьма немногочисленными структурными модификациями, не удивительно, что эффекты близких стероидных молекул перекрывают друг друга. Обычно такое перекрывание проявляется лишь при высоких концентрациях гормонов, но может встречаться и при введении их в терапевтических дозах, как, например, сользадерживающее, или минералокортикоидное, действие стероидов (глюкокортикоидов), оказывающих главные эффекты в углеводном обмене. Эти эффекты обусловлены перекрестным реагированием гетерологичного стероида с рецепторами, в норме взаимодействующими с гомологичным лигандом, в данном случае с альдостероном. Поскольку домен биологического действия каждого подвида стероидов прежде всего определяется рецепторами, через которые они оказывают свое действие, и сопряженными процессами активации, то гормональные действия можно было бы наиболее точно классифицировать в соответствии с рецепторами, опосредующими каждый характерный эффект [69]. Все основные стероидные гормоны взаимодействуют со специфическими рецепторами, присутствующими в соответствующей клетке-мишени, но не в других тканях. Гормон-рецепторные комплексы, образующиеся в цитоплазме и, возможно, в ядре, подвергаются активации, а затем связываются с хроматином, регулируя транскрипцию специфических мРНК, которые кодируют ферменты и другие интермедиаты, определяющие характерную реакцию клетки-мишени. Половые стероиды — андрогены, эстрогены и прогестерон — участвуют преимущественно в регуляции роста и функции тканей репродуктивной системы, тогда как надпочечниковые стероиды служат главным образом регуляторами метаболизма, контролируя межуточный обмен и гомеостаз электролитов (табл. 4—5). Некоторые эффекты стероидных гормонов каждого класса, реализуемые через их специфические рецепторы, определяются прежде всего конформацией их молекул. Как это характерно для всех регуляторных лигандов, в том числе фармакологических веществ и гормонов, проявление активности агониста обусловливается его способностью связываться и активировать специфические рецепторы, которые контролируют последующую метаболическую реакцию (или реакции), меняющуюся под влиянием лиганда. Исходная кольцевая структура стероидных гормонов модифицируется в процессе биосинтеза за счет отщепления боковых цепей, восстановления, гидроксилирования и (в случае эстрогенов) ароматизации кольца А. Структуры природных стероидов, типичные для основных их классов, вместе с синтетическими соединениями, применяемыми с терапевтической целью, приведены на рис. 4—25 [70].
Таблица 4—5. Виды эффектов стероидных гормонов
Роль связывания в плазме Циркулируя в крови, половые и надпочечниковые стероиды присутствуют в виде свободных гормонов и связанных форм, образующих комплексы с белками плазмы. Хотя секретируемые стероиды в тех низких концентрациях, которые содержатся в плазме (примерно 10~9 M), растворимы в воде, основная масса циркулирующих гормонов транспортируется в виде стероидбелковых комплексов [71]. С белками плазмы связано более 98% половых стероидов, около 90% содержащегося в крови кортизола и около 50% альдостерона. Поскольку на уровне клеток-мишеней активны именно свободные гормоны, роль связывания в плазме может заключаться в создании резервуара или буфера, который контролирует доступность гормона для рецепторов клеток-мишеней. Хотя каждый стероидный гормон может связываться тем или другим белком плазмы, но степень и прочность (или сродство) связывания разных стероидов значительно варьируют. Так, около 40% содержащегося в крови альдостерона слабо связано с сывороточным альбумином, тогда как более 90% кортизола и тестостерона связаны с высоким сродством специфическими белками, называемыми соответственно кортикостероидсвязывающим глобулином (КССГ), или транс-
Рис 4—25. Структура главных классов стероидных гормонов. Лроизводные андрогенов R 1881 и R 2956 носят кодовые номера фармацевтической компании Roussel (Mainwaring [70] в модификации). кортином, и сексгормонсвязывающим глобулином. Последний белок связывает и эстрадиол, хотя в физиологических условиях, вероятно, степень его связывания не слишком велика. В отношении типичных стероидных гормонов, равно как и в отношении аналогичных гормонов, таких, как витамин D и тироксин, отсутствуют указания на важность роли их связывания в плазме в механизме биологического действия. Как уже отмечалось, именно свободный гормон представляет собой биологически активную фракцию и именно его уровень коррелирует с величиной реакции на гормон. Кроме того, стероиды активны и в отсутствие своих связывающих белков, а синтетические аналоги стероидов, которые обычно не связываются с транспортными белками, сохраняют способность вызывать биологические эффекты в тканях-мишенях за счет взаимодействия со специфическими внутриклеточными рецепторами. Когда в условиях патологии или под влиянием терапевтических мероприятий концентрация связывающих белков повышается или снижается, концентрация свободного стероида остается относительно постоянной, несмотря на изменение общего уровня гормона в крови. Хотя связывание в плазме, по-видимому, не имеет непосредственного значения для гормонального эффекта (кроме значения в качестве резервуара циркулирующего стероида), оно может, очевидно, оказывать влияние на скорость клиренса крови от секретируемого, инъецируемого или принимаемого внутрь гормона. Связывание с белками плазмы может также служить буфером, сводящим к минимуму влияние эпизодической секреции гормона на концентрацию свободного стероида, поступающего к клетке-мишени. При лечении стероидными гормонами связывание с транспортными белками плазмы могло бы снижать скорость метаболизма вводимого стероида и создавать резервуар, из которого постепенно освобождается свободный гормон. Степень, в которой эти эффекты связывания в плазме влияют на продолжительность и интенсивность реакций на отдельные стероиды, не ясна, но она могла бы иметь очевидное значение для фармакокинетики стероидных препаратов [69]. Связывание с альбумином не снижает доступности стероидных гормонов для головного мозга, тогда как гормон, связанный с глобулинами, не транспортируется в мозг. Таким образом, доля содержащегося в плазме гормона, которая может транспортироваться в головной мозг, не ограничивается свободной фракцией, а включает и более крупные, связанные с альбумином, комплексы [72]. В крысиной плазме эта доля могла бы составлять 60% прогестерона, 40% тестостерона и 15% кортикостероидов, тогда как свободные фракции этих гормонов в плазме колеблются в пределах 2—8%. Другой физиологически важный аспект связывания стероидов с белками плазмы заключается в значении избирательности этого процесса для действия альдостерона на его специфические минералокортикоидные рецепторы в почках. Поскольку главные участки связывания альдостерона в почках обнаруживают также высо- кое сродство к дезоксикортикостерону (ДОК) и меньшее, но отчетливое, сродство к кортизолу, эти стероиды могли бы, очевидно, занимать почечные рецепторы, так как их концентрации в крови близки (ДОК) или на несколько порядков выше (кортизол), чем концентрация альдостерона. Однако более 90% ДОК и кортизола, присутствующих в крови, связаны с альбумином и КССГ, тогда как только 40% альдостерона в циркуляции связано с альбумином. В связи с этим ДОК и глюкокортикоиды конкурируют за рецепторы альдостерона in vivo много слабее, чем in vitro в условиях отсутствия плазмы (например, для ДОК 1—5% против 80%). Без избирательности связывания ДОК и глюкокортикоидов в плазме альдостерон не мог бы насыщать минералокортикоидные рецепторы и оказывать характерное регулирующее действие на гомеостаз натрия. Этим способом связывание в плазме способствует предотвращению связывания «неадекватных» стероидов (таких, как ДОК, кортикостерон и кортизол, которые могут действовать как минералокортикоиды, но секретируются под контролем АКТГ) с обладающими высоким сродством л низкой емкостью рецепторными участками в клетках-мишенях минералокортикоидов [73].
Следует отметить, что циркулирующие в крови стероидсвязывающие белки в некоторых отношениях отличаются от внутриклеточных рецепторов стероидов, опосредующих реакцию клетки-мишени. С физической точки зрения, связывающие белки плазмы — это относительно стабильные, растворимые глобулярные гликопротеины, тогда как рецепторы асимметричны, сравнительно более гидрофобны и менее стабильны. С функциональной же стороны, транспортные белки связывают преимущественно природные стероидные молекулы и хуже (или вообще не связывают) более активные синтетические аналоги. Рецепторные же молекулы, напротив, связывают как природные, так и синтетические стероиды (или их метаболиты) соответственно их биологической активности.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
Последнее изменение этой страницы: 2017-01-26; просмотров: 187; Нарушение авторского права страницы; Мы поможем в написании вашей работы! infopedia.su Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав. Обратная связь - 18.223.119.17 (0.007 с.) |