Распад пуриновых оснований. Подагра.

В результате послед. дейст. разнообр. клеточных экзо- и эндонуклеаз нуклеиновые к-ты подвергаются распаду до стадии рибо- и дезоксирибонуклеозид-3'- и 5'-фосфатов. Дальнейший распад образовавшихся продуктов связан с фермент. превращ. моно-нуклеотидов, нуклеозидов и далее свободных азотистых оснований.

Образовавшиеся при гидролизе пуриновые нуклеозиды – аденозин и гуанозин – подвергаются фермент. распаду в организме до образования конеч. прод. – мочевой к-ты, к-я выводится с мочой. От АМФ и аденозина аминогруппа удаляется гидролитически аденозиндезаминазой с образованием ИМФ или инозина. ИМФ и ГМФ превращаются в соответствующие нуклеозиды: инозин и гуанозин под действием 5´-нуклеотидазы. Пуриннуклеозидфосфорилаза катал. расщепление N-гликозидной связи в инозине и гуанозине с образованием рибозо-1-фосфата и азотистых оснований: гуанина и гипоксантина. Гуанин дезаминируется и превращается в ксантин, а гипоксантин окисляется в ксантин с помощью ксантиноксидазы, которая катализирует и дальнейшее окисление ксантина в мочевую кислоту.

Когда в плазме крови концентрация мочевой кислоты превышает норму, то возникает гиперурикемия. Вследствие гиперурикемии может развиться подагра - заболевание, при котором кристаллы мочевой кислоты и уратов откладываются в суставных хрящах, синовиальной оболочке, подкожной клетчатке с образованием подагрических узлов, или тофусов. К характерным признакам подагры относят повторяющиеся приступы острого воспаления суставов (чаще всего мелких) - так называемого острого подагрического артрита. Заболевание может прогрессировать в хронический подагрический артрит. Поскольку лейкоциты фагоцитируют кристаллы уратов, то причиной воспаления является разрушение лизосомальных мембран лейкоцитов кристаллами мочевой кислоты. Освободившиеся лизосомальные ферменты выходят в иитозоль и разрушают клетки, а продукты клеточного катаболизма вызывают воспаление.

 

Распад и синтез пиримидиновых нуклеотидов.

Процесс протекает в цитозоле клеток. Синтез ключевого пиримидинового нуклеотида - УМФ идёт с участием 3 ферментов, 2 из которых полифункциональны. I стадия синтеза УМФ включает катализируемое цитоплазматической карбамоилфосфатсинтетазой образование карбамоилфосфата из глутамина.

На II стадии карбамоилфосфат реагирует с аспартатом, в результате чего образуется N-карбамоиласпарагиновая кислота. Последняя подвергается циклизации (под действием дигидрооротазы) с отщеплением молекулы воды, при этом образуется дигидрооротат, которая, подвергаясь дегидрированию, превращ. в оротовую кислоту. В этой р-ции участвует специфический НАД-содержащий фермент дигидро-оротатдегидрогеназа. Оротат обратимо реагирует с ФРПФ, являющимся донатором рибозо-фосфата, с образованием оротидин-5'-фос-фата (ОМФ). Декарбоксилирование последнего приводит к образованию первого пиримидинового нуклеотида – уридин-5-фосфата (УМФ).

Превращение УМФ в УДФ и УТФ осуществляется путем фосфотрансферазных реакций:

УМФ + АТФ <=> УДФ + АДФ;

УДФ + АТФ <=> УТФ + АДФ.

ЦТФ синтетаза катализирует амидирование УТФ, осуществляя АТФ-зависимое замещение кетогругшы урацила на амидную группу глутамина с образованием цитидин-5'-трифосфата (ЦТФ).

Распад

Цитидиловые нуклеотиды могут гидролитически терять аминогруппу и превращаться в УМФ. Когда от УМФ при участии нуклеотидазы (или фосфатазы) и уридинфосфорилазы отщеп. неорганический фосфат и рибоза, то остаётся азот. основание - урацил. цитидиловые нук-леотиды могут гидролитически терять аминогруппу и превращаться в УМФ. Когда от УМФ при участии нуклеотидазы (или фосфатазы) и уридинфосфорилазы отщепляются неорганический фосфат и рибоза, то остаётся азотистое основание - урацил. Аналогично расщепляются дезоксирибонуклеотиды, и из dЦМФ образуется урацил, а из dTМФ - тимин. Пиримидиновые осн. при уч. дигидропиримидиндегидрогеназы присоед. 2 атома водорода по двойной связи кольца с обр. дигидроурацила или дигидротимина. Оба гетероцикла могут взаимод. с водой в р-ции, катал. дигидропиримидинциклогидролазой, и дигидроурацил превращ. в β-уреидопропионовую к-ту, а дигидротимин - в β-уреидоизомасляную к-ту, под дейст. уреидопропионазы расщеп. с обр. СО2, NH4+ и β-аланина или β-аминоизомасляной к-ты.

 

Распад гема. Образование и пути выделения билирубина. Желтухи, диагностика.

Прод-ть жизни эритроцитов составляет 120 дней, затем они разруш. и освобождается гемоглобин. (печень, селезенка и костный мозг). Распад гемоглобина в печени начинается с разрыва α-метиновой связи между I и II кольцами пор-фиринового кольца. Этот процесс катализируется НАДФ-содержащей оксидазой и приводит к образованию зеленого пигмента вердоглобина. Дальнейший распад вердоглобина, вероятнее всего, происходит спонтанно с освобождением железа, белка-глобина и образованием одного из желчных пигментов – биливердина. Глобин гидролизируется до АКт. Обр-ся биливердин ферментативным путем восстанавливается в печени в билирубин, к-й поступ. в печень, откуда вместе с желчью попадает в желчный пузырь. В крови количество прямого и непрямого билирубина, а также соотношение между ними резко меняются при поражениях печени, селезенки, костного мозга, болезнях крови и т.д., поэтому определение содержания обеих форм билирубина в крови имеет существенное значение при дифференциальной диагностике различных форм желтухи. Микробными деггидрогеназами своб. билирубин восст. с обр-м уробилиноидов. в т.ч. стеркобилиногена. к-й окисл. в стеркобилин - пигм. кала.

В норме билирубина в крови 8-20ммоль/л. 75% -непрямой, 25% - прямой. При увелич. более 35ммоль/л разв. желтуха. При обтурационной желтухе набл. гипербилирубинемия, билирубинурия. желтуха, отсут. стеркобилногена в моче, ахолич. стул. При паренх. желтухе - гипербилирубинемия, желтуха, билирубинурия, уменьш. стеркобилина в кале. при гемолитич. желтухе гипербилирубинемия за счет непр. блрна, желтуха, увелич. выдел. стеркобилина с мочой и калом.

" Физиологическая желтуха ", набл. в первые дни жизни ребёнка. Причиной повыш. конц-ции непрямого билирубина в крови служит ускоренный гемолиз и недостат. ф-ции белков и ферментов печени, ответственных за поглощение, конъюгацию и секрецию прямого билирубина. У н/р снижена активность УДФ-глюкуронилтрансферазы, недостаточно активно происходит синтез второго субстрата реакции конъюгации УДФ-глюкуроната.