Біосинтез та секреція інсуліну

Інсулін синтезується в рибосомах В- клітин підшлункової залози у вигляді препрогормону — білка з м.м. 11,5 кД, який у результаті обмеженого протеолізу послідовно перетворюється в ендоплазматичному ретикулумі та апараті Гольджі на

прогормон та зрілий інсулін.Молекули інсуліну спаковуються в секреторні гранули, де вони утворюють комплекси з іонами цинку. Секреція інсуліну з клітини відбувається шляхом еміоцитозу,який полягає в міграції гранул до плазматичної мембрани, злитті гранул з мембраною, розчиненні мембрани та “екструзії” — викиду вмісту мембрани в екстрацелюлярний простір. Секреція інсуліну є енергозалежним процесом Характеристика гормональної активності (1) Вплив на обмін вуглеводів: стимуляцією транспорту глюкози з екстрацелюлярного простору через плазматичні мембрани всередину клітин — ефект спостерігається здебільшого в клітинах м’язів, адипоцитах жирової тканини, лімфоцитах і є основною причиною швидкого (протягом декількох секунд) зниження рівня глюкоземії після ін’єкції інсуліну.

Разом з тим, інсулін не впливає на мембранний транспорт глюкози в гепатоцитах, клітинах головного мозку, нирок; стимуляція поглинання глюкози цими тканинами при дії інсуліну спричиняється активацією гормоном швидкості внутрішньоклітинної

утилізації глюкози (1.2.) сприянням утилізації глюкози в м’язах, печінці, жировій тканині тощо шляхами гліколізу, пентозофосфатного шляху (ПФШ) та синтезу глікогену:

(1.2.1.) стимуляція гліколізу в гепатоцитах відбувається за рахунок активації інсуліном синтезу (індукції) глюкокінази; (1.2.2.) стимуляція ПФШ обміну глюкози відбувається за рахунок активації глюкозо-6-фосфат-дегідрогеназної реакції (цей ефект інсуліну особливо важливий для жирової тканини та печінки, оскільки створює метаболічні умови, сприятливі для ліпогенезу);(2) Вплив на обмін ліпідів. Характеризується стимуляцією анаболічних шляхів ліпідного обміну і збільшеним депонуванням нейтральних жирів в клітинах, що проявляється здебільшого в жировій тканині та в печінці. Ліпогенні ефекти інсуліну зумовлені такими біохімічними механізмами: (2.1.) активацією синтезу вищих жирних кислот (2.2.) активацією синтезу триацилгліцеролів із жирних кислот та гліцерол-3-фосфату, який також постачається у збільшеній кількості при гліколітичному розщепленні глюкози (утворюється з діоксіацетонфосфату в гліцерол-3-фосфатдегідрогеназній реакції); (2.3.) гальмуванням ліполізу в адипоцитах, (3) Вплив на обмін амінокислот та білків. (3.1.) стимуляцією транспорту нейтральних амінокислот через плазматичні мембрани (ефект, найбільш виражений у м’язах);(3.2.) активацією процесів рибосомальної трансляції, синтезу рРНК та деяких мРНК (4) Вплив на процеси клітинного росту та проліферації.

47 Глюкагон — одноланцюговий поліпептид що складається з 29

амінокислотних залишків. Основним місцем синтезу гормону є A (á)-клітини острівкової частини підшлункової залози,..Біологічні функції глюкагону полягають у регуляції вуглеводного та ліпідного обміну;за спрямованістю своєї метаболічної дії глюкагон є контрінсулярним гормоном, тобтойого ефекти на обмін вуглеводів та жирів здебільшого протилежні ефектам інсуліну.Основною мішенню гормональної дії глюкагону є гепатоцити печінки.(1) Вплив глюкагону на обмін вуглеводів характеризується: а) стимуляцією глікогенолізу (без впливу на відповідний процес у м’язах) за рахунокактивації глікоген-фосфорилази; молекулярний механізм дії гормону полягає вактивації мембранної аденілатциклази з подальшим включенням цАМФ-залежногофосфоролітичного каскаду б) гальмуванням глікогенезу шляхом інгібірування активності глікогенсинтази зарахунок її цАМФ-залежного фосфорилювання; в) стимуляцією синтезу глюкози з амінокислот; активуючи синтез ферменту ФЕП-кінази (через підвищення швидкості транскрипції гена ФЕП-кінази), глюкагон виступає як найбільш потужний активатор глюконеогенезу в печінці. Сума зазначених ефектів (а, б, в) проявляється гіперглюкоземічною дією глюкагону. (2) Вплив глюкагону на обмін ліпідів характеризується ліполітичною дією глюкагону. За рахунок збільшення концентрації цАМФ в адипоцитах глюкагон активує ТГ-ліпазу жирової тканини, що супроводжується виходом НЕЖК в плазму крові; вільні жирні кислоти виступають як енергетичні субстрати в ході â-окислення та частково перетворюються на кетонові тіла. За умов інсулінової недостатності глюкагон-залежне утворення ацетоацетату робить суттєвий внесок в розвиток кетонемії, що спостерігається при цукровому діабеті.

48 Клітинна організація шлунково-кишкового тракту характеризується наявністю

дифузної ендокринної системи,. Більшість сполук гормональної та медіаторної дії, які належать до гастроінтестинальних пептидів, синтезуються також у центральній нервовій системі, гіпоталамусі, інших залозах внутрішньої секреції. Біохімічно ідентифікованими гормонами шлунково-кишкового тракту є: гастрин, холецистокінін, секретин, шлунковий інгібіторний пептид, вазоактивний

інтестинальний пептид, мотилін, соматостатин, панкреатичний поліпептид, ентероглюкагон, енкефаліни, сполука Р, бомбезин (гастрин-рилізинг-пептид).

Гастрин — ентерогормон, що синтезується G-клітинами антральної частини шлунка, а також клітинами слизової оболонки дванадцятипалої кишки. Властивості гастрину притаманні декільком сполукам, що мають однакові чотирнадцять С-кінцевих амінокислот, але розрізняються довжиною поліпептидного

ланцюга. Кожна з молекулярних форм гастрину може існувати в сульфатованому або несульфатованому вигляді. Фізіологічно найбільш активним є пептид антральних G-клітин — гастрин 17;цей гормон стимулює функціональну активність обкладинних та головних клітин слизової оболонки шлунка, виступаючи головним стимулятором секреції шлунком соляної кислоти та пепсину.. Холецистокінін — гормон, що продукується І-клітинами слизової оболонки дванадцятипалої кишки та проксимального відділу порожньої кишки. Холецистокінін є сполукою з надзвичайною молекулярною гетерогенністю: властивості холецистокініну мають, принаймні, п’ять пептидів, Фізіологічна активність цього ентерогормону полягає в стимуляції скорочень жовчного міхура та секреції панкреатичних ферментів; секреція холецистокініну стимулюється при надходженні в кишечник пептидів, амінокислот, довголанцюгових жирних кислот, кальцію, кислих еквівалентів. Найбільш активним є холецистокінін 8; цей пептид виявлений також у головному мозку, його унікальна центральна дія полягає в розвитку почуття ситості. Секретин — гормон, який секретується S-клітинами дванадцятипалої кишки та проксимального відділу порожньої кишки. Секретин стимулює секрецію бікарбонату та води підшлунковою залозою у відповідь на надходження в кишечник кислих продуктів шлунка.

49Тиреоїдні гормони є істинними гормонами, що синтезуються в спеціалізованих епітеліальних клітинах фолікулів щитовидної залози — тиреоцитах. До цієї групи належать похідні аміно-

кислоти L-тирозину — 3,5,3',5'- тетрайодтиронін (тироксин) та 3,5,3'- трийодтиронін:Біосинтез тиреоїдних гормонів складається з

таких етапів 1) акумуляція щитовидною залозою йодидів крові (І–) за допомогою “йодидного насосу” та їх окислення йодидпероксидазою до молекулярного йоду:

2) синтез специфічного білка колоїду щитовидної залози тиреоглобуліну та йодування його тирозинових залишків з утворенням монойодтирозинів (МІТ) та дийодтирозинів (ДІТ). 3) перетворення йодованих тирозилових залишків на йодовані тиро-

ніни 4) секреція йодованого тиреолобуліну в порожнину фолікула, децей високомолекулярний попередник тиеоїдних гормонів зберігається ускладі колоїду;5) поглинання (за умов фізіологічних потреб та стимуляції тиреотропіном) йодованого білка тиреоцитами, включення його в фаголізосоми, розщеплення молекули йодованого тиреоглобуліну (лізосо-мальними тиреокатепсинами) з утворенням вільних молекул трийодтироніну (Т 3) та тетрайодтироніну (Т4) і вихід їх через базальні мембрани клітин у кров. Біологічні функції тиреоїдних гормонів — 1. Стимуляція біоенергетичних процесів у тканинах при дії гормонів щитовидної залози позначається збільшенням швидкості тканинного дихання (поглинанняО2), активності мітохондріальних ферментів елетронотранспортного ланцюга,

підвищенням рівня катаболізму вуглеводів, ліпідів, амінокислот.

2. Тиреоїдні гормони є потужними стимуляторами процесів морфогенезу, неонатального закладення, формування і розвитку тканинних структур та органів; а) Гіпотиреоз — патологічний стан, який розвивається внаслідок дефіциту в організмі вільних Т3 та Т4 або неадекватної реакції тканин-мішеней на дію гормонів.

Така ситуація може бути спричиненою дефектами синтезу тиреоїдних гормонів на різних його стадіях внаслідок:– порушення акумуляції йодидів залозою (внаслідок йодного дефіциту або неспроможності залози накопичувати мікроелемент);

– порушень у ферментних системах, що використовують йодиди для утворення гормонально активних молекул Т3 та Т4; – порушень у рецепторних та трансдукуючих системах, які трансформують гормональний сигнал в специфічні ефекти тиреоїдних гормонів.

ням залозою тиреоїдних гормонів. Різні за механізмами походження клінічні форми гіпертиреозу супроводжуються тиреотоксикозом (“токсичний зоб”), характерними проявами якого є збільшенняосновного обміну (поглинання організмом кисню в стані спокою), підвищена збудливість нервової системи, психічна дратівливість, тахікардія, схуднення хворих внаслідок переважання катаболічних процесів.

50 До цього класу біорегуляторів належать біогенні аміни: похідні L-тирозину катехоламіни: адреналін, норадреналін, дофамін;. Катехоламіни адреналін (епінефрин) та норадреналін (норепінефрин) синтезуються в хромафінних клітинах мозкового шару наднирникових залоз, гангліях симпатичної нервової системи та адренергічних структурах центральної нервової системи.

Ефекти адреналіну пов’язані з його взаємодією з різними класами

адренорецепторів, що локалізовані як в центральній нервовій системі, так і в численних ефекторних системах організму. Фізіологічні прояви дії адреналіну характеризуються тонізуючим впливом на міокард (збільшення сили та частоти серцевих скорочень), загальне судинне русло

(гіпертензивна дія), гладенькі м’язи судин різних внутрішніх органів, зокрема шлунково-кишкового тракту, нирок, бронхів, матки, ока тощо. Біохімічні ефекти адреналіну проявляються, в основному, в катаболічній дії гормону на вуглеводний та ліпідний (жировий) обмін, опосередкований мембранними рецепторами, сполученими з аденілатциклазними ферментними каскадами. 1. Вплив адреналіну на обмін вуглеводів проявляється активацією

глікогенфосфорилази, тобто глікогенолітичною дією), що призводить до активації глікогенолізу в м’язах і забезпеченні енергією м’язового скорочення; гіперглюкоземія, шо розви-

вається в умовах збільшеного виділення адреналіну (звичайно, разом із стимуляцією секреції глюкагону), має значення для забезпечення метаболічною енергією інших тканин 2. Вплив адреналіну на обмін ліпідів характеризується ліполітичним

ефектом, спричиненим стимулювальною дією гормону на активність ТГ-ліпази адипоцитів жирової тканини. Вихід у кров’яне русло вільних жирних кислот Таким чином, сумарний підсумок фізіологічних та біохімічних ефектів катехоламінів (адреналіну та норадреналіну) має на меті підготовку організму домаксимального використання енергетичних ресурсів та їх реалізацію в умовах

стресових реакцій — ситуаціях типу “боротьба або втікання”, спрямованих на фізичне виживання особини. Вивільнення адреналіну з хромафінних клітин та норадреналіну із закінчень симпатичних нейронів є біохімічним уособленням термінової активації симпатикоадреналової системи Дофамін — біогенний амін, що є інтермедіатом у синтезі катехоламінів адреналіну

та норадреналіну. Синтез цього аміну та чутливі до нього рецепторні структури локалізуються переважно в гіпоталамусі, мезокортикальній, лімбічній, екстрапірамідній системах головного мозку. Окрім нейромедіаторних властивостей у центральній

нервовій системі, дофамін має близькі до інших катехоламінів симпатоміметичні властивості. Разом з тим, дофамін здійснює специфічний саме для нього вплив на функцію серцево-судинної системи, спричиняє дилатацію судин нирок, збільшує діурез та натрійурез, стимулює екзокринну функцію підшлункової.залози.

51 стероїдні гормони поділяють натакі групи: 1. Група прегнану (С21-стероїди), до яких належать:. кортикостероїди, що за біологічною активністю диференціюються на:. глюкокортикоїди;. мінералокортикоїди;. прогестагени. 2. Група естрану (С18-стероїди) — естрогени. 3. Група андростану (С19-стероїди) — андрогени; Усі ці групи стероїдних гормонів синтезуються в організмі з поліциклічного спирту — С27-Ä5-стероїду — холестеролу (холестерину) СТЕРОЇДНІ ГОРМОНИ КОРИ НАДНИРНИКОВИХ ЗАЛОЗ Стероїдні гормони кори наднирникових залоз — кортикостероїди — належать до С21-стероїдів.У корі наднирникових залоз людини синтезується близько 30 стероїдів із різними рівнями фізіологічної активності. “Справжніми” стероїдними гормонами кори наднирникових залоз (тобто такими, що синтезуються в кров та впливають на чутливі периферійні тканини) є кортизол (гідрокортизон), кортикостерон та альдостерон.

Усі три гормони мають як глюкокортикоїдну, так і мінералокортикоїдну активність, проте виражену в різній мірі: кортизол є переважно глюкокортикоїдом, альдостерон — переважно мінералокортикоїдом, кортикостерону властиві обидва типи активності, але в меншому ступені, ніж у кортизолу та альдостерону, відповідно. Біосинтез кортикостероїдів відбувається в клітинах надниркових залоз із загального для всіх стероїдних гормонів попередника — С27-Ä5-стероїду холестерину, який надходить в стероїдогенні клітини з кров’ю з печінки або синтезується in situ з ацетил-КоА. Ключовими етапами в синтезі кортикостероїдів, як і інших біологічно активних стероїдів,

що проходять стадії утворення прегненолону та прогестагенів, є: вивільнення холестеролу з цитозольних ліпідних крапель та надходження в мітохондрії, де відбувається його біотрансформація;– скорочення бічного ланцюга холестеролу на шість вуглецевих атомів (перетворення С27 С21) з утворенням С21-Ä5-стероїду прегненолону;– перетворення прегненолону (шляхом реакцій окислення та ізо-меризації) на Ä4-3-кетостероїд прогестерон; – перетворення прогестерону на глюкокортикоїди та мінералокортикоїди (за рахунок реакцій гідроксилювання стероїдів цитохром-Р-450-залежними оксигеназами мішаної функції).

52Глюкокортикоїди — кортикостероїди, основним біологічним ефектом дії яких є регуляція вуглеводного обміну, спрямована на стимуляцію синтезу глюкози в печінці, тобто глюконеогенезу. До глюкокортикоїдів належать: кортизол (гідрокортизон), кортизон (11-дегідрокортизол), кортикостерон, 11-дегідрокортико-

стерон. Головним (таким, що секретується в кров та найбільш активним) представником глюкокортикоїдів є кортизол. Активація синтезу глюкози при дії кортизолу досягається за рахунок координованої дії таких біохімічних механізмів: у печінці — активації експресії генів, які відповідають за синтез ферментів глюконеогенезу (ФЕП-карбоксикінази, амінотрансфераз — зокрема, тирозинамінотрансферази, триптофанпіролази), що постачають субстрати — попередники в синтезі глюкози; у м’язах — пригнічення біосинтезу білка, що призводить до збільшення

концентрації вільних амінокислот, які надходять в гепатоцити, де виступають в якості субстратів глюконеогенезу; подібний катаболічний ефект кортизолу спостерігається також у лімфоїдній тканині. Вплив кортизолу на ліпідний обмін проявляється, переважно, в контраінсулярній дії, тобто стимуляції процесів ліполізу в жировій тканині із збільшенням вмісту жирних кислот (НЕЖК) в плазмі крові; в основі такого впливу глюкокортикоїдів на обмін триацилгліцеролів лежить їх здатність збільшувати ліполітичну дію катехоламінів та соматотропіну — “пермісивний ефект глюкокортикоїдів”. Хвороба Іценко-Кушинга — патологічний стан, який характеризується аномальним збільшенням продукції в організмі людини глюкортикоїдів, зокрема кортизолу. Ця патологія виникає внаслідок наявності гормонопродукуючої пухлини наднирникових залоз або гіпофіза Головними проявами захворювання є зменшення толерантності до глюкози, наявність стійкої гіперглікемії та глюкозурії, навіть у постабсорбтивному стані, тобто через декілька годин після останнього прийому їжі, порушення жирового обміну; оскільки для природних глюкокортикоїдів властиві також мінералокортикоїдні ефекти (див. нижче), при хворобі Іценко-Кушинга розвиваються затримка в організмі Na+ і важка гіпертензія.

53 Мінералокортикоїди — кортикостероїди, біологічна дія яких полягає в регуляції водно-сольового обміну в тканинах: мінералокортикоїди спричиняють затримку в організмі іонів Na+ та виведення К+ і Н+. Мінералокортикоїдну активність мають такі стероїди, що синтезуються в наднирникових залозах: альдостерон, 18-оксикортикостерон, 11-дезоксикортикостерон (ДОК) та деякі

інші сполуки. Альдостерон — основний мінералокортикоїд, який синтезується в клітинах клубочкової зони кори наднирникових залоз; головний біохімічний ефект дії альдостерону полягає в стимуляції реабсорбції Na+ (а разом з ним і Cl–) в дистальній частині канальців нефронів. Альдостеронізм У нормі клубочкова зона кори наднирникових залоз продукує 60-90 мкг альдостерону на добу. Стан збільшення концентрації гормону внаслідок підвищеного його утворення в корі наднирникових залоз або зменшення швидкості катаболізму гормону в печінці при порушенні функції гепатоцитів (наприклад, при цирозі печінки) отримав назву синдрому альдостеронізму; патологія проявляється гіпертензією та розвитком набряків внаслідок збільшеної затримки в організмі іонів натрію та води. Первинний альдостеронізм (синдром Кона) — захворювання, спричинене аденомою кори наднирникових залоз, що секретується в системі ренін-ангіотензин. Система ренін-ангіотензин — система вазоактивних пептидів, яка є ре-

гулятором артеріального тиску та водно-електролітного обміну в організмі людини. Основним компонентом системи є октапептид ангіотензин II, що утворюється шляхом ступеневого обмеженого протеолізу збілка á2-глобулінової фракції сироватки крові — ангіотензиногену: При дії протеолітичного ферменту реніну, який синтезується в юкстагломерулярних клітинах аферентних артеріол нефронів, відбувається відщеплення від ангіотензиногену декапептиду ангіотензину I, який, e свою чергу (за дії протеїнази

ангіотензинперетворюючого ферменту, АПФ), перетворюється на судинозвужувальний пептид ангіотензин II. Фізіологічним стимулом для продукування реніну і запуску протеолітичного каскаду утворення ангіотензину II є зниження артеріального тиску.

Жіночі статеві гормони

До жіночих статевих гормонів належать: естрогени — похідні естрану прогестагени — похідні прегнану Естрогени — гормони, що синтезуються у фолікулах яєчників жінок. Основним

найбільш активним представником естрогенів є гормон 17- â -естрадіол (естрадіол), який зворотно перетворюється на естрон: Біосинтез естрадіолу –– процес, який відбувається, головним чином (), в клітинах внутрішньої оболонки (theca interna) фолікулів

яєчників під час фолікулярно ї фази менструального циклу; концентрація естрадіолу в крові є показником ступеня дозрівання фолікула. В значно меншій мірі естрадіол утворюється в жовтому тілі, плаценті і частково — в корі надниркових залоз. Вихідною сполукою для біогенезу естрогенних гормонів, як і інших стероїдів, є

холестерин, який через прегненолон перетворюється, послідовно, на 17-á-гідроксипрогестерон та андрогени — головні найближчі попередники естрадіолу Прогестагени — гормони жовтого тіла яєчників та плаценти, основним представником яких є прогестерон. Утворення прогестерону з холестерину є спільним етапом у біосинтезі С21-стероїдів Біотрансформація прогестерону в організмі призводить до утворення прегнандіолу, що екскретується із сечею: Фізіологічна функція прогестерону полягає у підготовці матки та інших статевих органів до імплантації заплідненої яйцеклітини та розвитку вагітності: Чоловічі статеві гормони — андрогени — є похідними андростану (С19-стероїди). Основним андрогеном є тестостерон, У клітинах-мішенях тестостерон конвертується в більш активний метаболіт — дигідротестостерон (ДГТ), для якого тестостерон є, по суті,прогормоном. Біологічні властивості тестостерону полягають у забезпеченні репродуктивної функції чоловічого організму шляхом контролю сперматогенезу та стимуляції

розвитку в пубертатний період первинних та вторинних статевих ознак. Крім того, характерною особливістю біохімічної дії андрогенів (тестостерону, його похідних та синтетичних андрогенів) є виражений анаболічний ефект, що проявляється стимуляцією синтезу білка в багатьох тканинах

 

55 Ейкозаноїди — сполуки, що належать до біорегуляторів

клітинних функцій ліпідної природи. Ейкозаноїди є фізіологічно активними похідними арахідонової кислоти. З алежно від особливостей хімічної структури, ейкозаноїди поділяються на: простагландини, тромбоксани та лейкотрієни Номенклатура ейкозаноїдів Ейкозаноїди поділяються на декілька кла-

сів фізіологічно активних сполук: простагландини та структурно близькі до них простацикліни; тромбоксани; лейкотрієни.

1. Простаглагандини — гідроксипохідні 20-вуглецевих жирних кислот, що містять у своїй структурі 5-членний цикл. Простагландини та простацикліни разом складають клас простаноїдів — похідних простаноєвої кислоти, яка утворюється за рахунок замикання зв’язку між 8-м та 12-м вуглецевими атомами в молекулі арахідонової кислоти: 2. Тромбоксани — гідроксипохідні 20-вуглецевих жирних кислот, що містять у своїй структурі 6-членний кисеньвмісний цикл. Активна форма тромбоксанів — тромбоксани А мають внутрішній атом кисню в гетероциклічному кільці: 3. Лейкотрієни — гідроксипохідні арахідонової кислоти, спряжені трієни, що, на відміну від інших ейкозаноїдів, не містять у собі циклічної структури.