Тема 11. 7. Изменения гормонального статуса и метаболизма при сахарном диабете

1. Сахарный диабет возникает вследствие относительного или абсолютного дефицита инсулина. В соответствии с классификацией ВОЗ различают две основные формы заболевания: диабет I типа - инсулинзависимый (ИЗСД), и диабет II типа (ИНСД) - инсулиннезависимый.

2. ИЗСД является следствием разрушения β-клеток островков Лангерганса в результате аутоиммунных реакций. Провоцировать возникновение диабета I типа может вирусная инфекция, вызывающая деструкцию β-клеток. К таким вирусам относятся вирусы оспы, краснухи, кори, цитомегаловирус, эпидимического паротита, вирус Коксаки, аденовирус. На долю ИЗСД приходится примерно 25-30% всех случаев диабета. Как правило, разрушение β-клеток происходит медленно и начало заболевания не сопровождается нарушениями метаболизма. Когда погибает 80-95% клеток, возникает абсолютный дефицит инсулина и развиваются тяжелые метаболические нарушения. ИЗСД поражает в большинстве случаев детей, подростков и молодых людей, но может проявиться в любом (начиная с годовалого) возрасте.

3. ИНСД развивается вследствие нарушения превращения проинсулина в инсулин, регуляции секреции инсулина, повышения скорости катаболизма инсулина, повреждения механизмов передачи инсулинового сигнала в клетки-мишени (например, дефекта рецептора инсулина, повреждения внутриклеточных посредников инсулинового сигнала и т.д.), образование антител к рецепторам инсулина, причем концентрация инсулина в крови может быть нормальной или даже повышенной. К факторам, определяющим развитие и клиническое течение болезни, относятся ожирение, неправильный режим питания, малоподвижный образ жизни, стресс. ИНСД поражает людей, как правило, старше 40 лет, развивается постепенно, симптомы выражены умеренно. Острые осложнения бывают редко.

4. Изменения метаболизма при сахарном диабете. При сахарном диабете, как правило, соотношение инсулин - глюкагон снижено. При этом ослабевает стимуляция процессов депонирования гликогена и жиров и усиливается мобилизация запасов энергоносителей. Печень, мышцы и жировая ткань даже после приема пищи функционируют в режиме постабсорбтивного состояния.

5. Симптомы сахарного диабета. Гиперглюкоземия. Для всех форм диабета характерно повышение концентрации глюкозы в крови - гиперглюкоземия, как после приема пищи, так и натощак, а также глюкозурия. После приема пищи концентрация глюкозы может достигать 300-500 мг/дл и сохраняется на высоком уровне в постабсорбтивном периоде, т.е. снижается толерантность к глюкозе.

Снижение толерантности к глюкозе наблюдается и в случаях скрытой (латентной) формы сахарного диабета. В этих случаях у людей отсутствуют жалобы и клинические симптомы, характерные для сахарного диабета, а концентрация глюкозы в крови натощак соответствует верхней границе нормы. Однако использование провокационных проб (например, сахарной нагрузки) выявляет снижение толерантности к глюкозе (рис. 11.15).

Повышение концентрации глюкозы при ИЗСД в плазме крови обусловлено несколькими причинами. При снижении инсулин-глюкагонового индекса усиливаются эффекты контринсулярных гормонов, уменьшается количество белков - переносчиков глюкозы (ГЛЮТ-4) на мембранах инсулинзависимых клеток (жировой ткани и мышц). Следовательно, снижается потребление глюкозы этими клетками. В мышцах и печени глюкоза не депонируется в виде гликогена, в жировой ткани уменьшается скорость синтеза и депонирования жиров. Кроме того, действие конринсулярных гормонов, в первую очередь глюкагона, активирует глюконеогенез из аминокислот, глицерола и лактата. Повышение уровня глюкозы в крови при сахарном диабете выше концентрационного почечного порога, равного 180 мг/дл, становится причиной выделения глюкозы с мочой.

Кетонемия является характерным признаком сахарного диабета. При низком соотношении инсулин - глюкагон жиры не депонируются, ускоряется их катаболизм, так как гормончувствительная липаза в жировой ткани находится в фосфорилированной активной форме. Концентрация неэтерифицированных жирных кислот в крови повышается. Печень захватывает жирные кислоты и окисляет их до ацетил-КоА, который в свою очередь

Рис. 11.15. Изменение толерантности к глюкозе у больных скрытой формой сахарного диабета.

Определение толерантности к глюкозе используют для диагностики сахарного диабета. Обследуемый принимает раствор глюкозы из расчета 1 г на 1 кг массы тела (сахарная нагрузка). Концентрацию глюкозы в крови измеряют в течение 2-3 часов с интервалами в 30 минут. 1 - у здорового человека, 2 - у больного сахарным диабетом

превращается в β-гидроксимасляную и ацетоуксусную кислоты, в результате чего в крови повышается концентрация кетоновых тел - кетонемия. В тканях ацетоацетат частично декарбоксируется до ацетона, запах которого исходит от больных сахарным диабетом и ощущается даже на расстоянии. Увеличение концентрации кетоновых тел в крови (выше 20 мг/дл, иногда до 100 мг/дл) приводит к кетонурии. Накопление кетоновых тел снижает буферную емкость крови и вызывает ацидоз (кетоацидоз).

Гиперлипопротеинемия. Пищевые жиры не депонируются в жировой ткани вследствие ослабления процессов запасания и низкой активности ЛП-липазы, а поступают в печень, где превращаются в триацилглицеролы, которые транспортируются из печени в составе ЛПОНП.

Азотемия. При диабете дефицит инсулина приводит к снижению скорости синтеза и усилению распада белков в организме. Это вызывает повышение концентрации аминокислот в крови. Аминокислоты поступают в печень и дезаминируются. Безазотистые остатки гликогенных аминокислот включаются в глюконеогенез, что еще более усиливает гиперглюкоземию. Образующийся при этом аммиак вступает в орнитиновый цикл, что приводит к увеличению концентрации мочевины в крови и соответственно в моче - азотемии и азотурии.

Полиурия. Для выведения большого количества глюкозы, кетоновых тел и мочевины требуется большой объем жидкости, в результате чего может наступить обезвоживание организма. Это объясняется особенностями концентрационной способности почек. Например, выделение мочи у больных возрастает в несколько раз и в некоторых случаях достигает 8-9 л в сутки, но чаще не превышает 3-4 л. Этот симптом называется полиурией. Потеря воды вызывает постоянную жажду и увеличение потребления воды - полидипсию.

6. Острые осложнения сахарного диабета. Механизмы развития диабетической комы. Нарушения обмена углеводов, жиров и белков при сахарном диабете могут приводить к развитию коматозных состояний (острые осложнения). Диабетическая кома проявляется как резкое нарушение всех функций организма, сопровождающееся потерей сознания. Основными предшественниками диабетической комы являются ацидоз и дегидратация тканей (рис. 11.16).

При декомпенсации диабета развивается нарушение водно-электролитного обмена. Причиной этого является гиперглюкоземия, сопровождающаяся повышением осмотического давления в сосудистом русле. Для сохранения осмолярности начинается компенсаторное перемещение жидкости из клеток и внеклеточного пространства в сосудистое русло. Это ведет к потере тканями воды и электролитов, прежде всего ионов Na+, K+, Cl^-, HCO₃^-. В результате развиваются тяжелая клеточная дегидратация и дефицит внутриклеточных ионов (прежде всего К⁺), сопровождающаяся общей дегидратацией. Это приводит к снижению периферического кровообращения, уменьшению мозгового и почечного кровотока и гипоксии. Диабетическая кома развивается медленно, в течение нескольких дней, но иногда может

Рис. 11.16. Изменения метаболизма при сахарном диабете и причины диабетической комы

возникнуть и в течение нескольких часов. Первыми признаками могут быть тошнота, рвота, заторможенность. Артериальное давление у больных снижено.

Коматозные состояния при сахарном диабете могут проявляться в трех основных формах: кетоацидотической, гиперосмолярной и лактоацидотической.

Для кетоацидотической комы характерны выраженный дефицит инсулина, кетоацидоз, полиурия, полидипсия. Гиперглюкоземия (20-30 ммоль/л), обусловленная инсулиновой недостаточностью, сопровождается большими потерями жидкости и электролитов, дегидратацией и гиперосмолярностью плазмы. Общая концентрация кетоновых тел достигает 100 мг/дл и выше.

При гиперосмолярной коме наблюдается чрезвычайно высокие уровни глюкозы в плазме крови, полиурия, полидипсия, всегда проявляется тяжелая дегидратация. Предполагают, что у большинства больных гиперглюкоземия обусловлена сопутствующим нарушением функции почек. Кетоновые тела в сыворотке крови обычно не определяются.

При лактоацидотической коме преобладающими являются гипотония, снижение периферического кровообращения, гипоксия тканей, приводящая к смещению метаболизма в сторону анаэробного гликолиза, что обусловливает повышение концентрации молочной кислоты в крови (лактоацидоз).

7. Поздние осложнения сахарного диабета являются следствием длительной гиперглюкоземии и часто приводят к ранней инвалидизации больных. Гиперглюкоземия приводит к повреждению кровеносных сосудов и нарушению функций различных тканей и органов. Одним из основных механизмов повреждения тканей при сахарном диабете является глюкозилирование белков и связанное с этим нарушение функции клеток тканей, изменение реологических свойств крови и гемодинамики (текучесть, вязкость).

Некоторые соединения в норме содержат углеводные компоненты (гликопротеины, протеогликаны, гликолипиды). Синтез этих соединений происходит в результате ферментативных реакций (ферментативное глюкозилирование). Однако в организме человека может происходить и неферментативное взаимодействие альдегидной группы глюкозы со свободными аминогруппами белков (неферментативное глюкозилирование). В тканях здоровых людей этот процесс протекает медленно, а при гиперглюкоземии ускоряется.

Одним из первых признаков диабета является увеличение в 2-3 раза глюкозилированного гемоглобина. На протяжении всего срока существования эритроцитов глюкоза свободно проникает через его мембрану и без участия ферментов необратимо связывается с гемоглобином, преимущественно β-цепями. При этом образуется глюкозилированная форма гемоглобина HbA_1c. Эта форма гемоглобина в небольшом количестве имеется и у здоровых людей. В условиях хронической гиперглюкоземии процент HbA_1c по отношению к общему количеству гемоглобина увеличивается.

Степень глюкозилирования белков зависит от скорости их обновления. В медленно обменивающихся белках накапливается больше изменений. К медленно обменивающимся белкам относятся белки межклеточного

матрикса, базальных мембран, хрусталика глаза (кристаллины). Утолщение базальных мембран - один из ранних и постоянных признаков сахарного диабета, проявляющихся в форме диабетических ангиопатий.

Изменения, проявляющиеся в снижении эластичности артерий, поражении крупных и средних сосудов мозга, сердца, нижних конечностей, называются диабетическими макроангиопатиями. Они развиваются вследствие глюкозилирования белков межклеточного матрикса - коллагена и эластина, что приводит к снижению эластичности сосудов и нарушению кровообращения.

Результат повреждения капилляров и мелких сосудов - м икроангиопатии проявляются в форме нефро- и ретинопатии. Причиной некоторых поздних осложнений сахарного диабета (катаракты, ретинопатии) может быть повышение скорости превращения глюкозы в сорбитол. Сорбитол не используется в других метаболических путях, а скорость его диффузии из клеток невелика. У больных сахарным диабетом сорбитол накапливается в сетчатке и хрусталике глаза, клетках клубочков почек, шванновских клетках, в эндотелии. Сорбитол в высоких концентрациях токсичен для клеток. Его накопление в нейронах приводит к увеличению осмотического давления, набуханию клеток и отеку тканей. Помутнение хрусталика, или катаракта, может развиться как вследствие вызванного накоплением сорбитола набухания хрусталика и нарушения упорядоченной структуры кристаллинов, так и вследствие глюкозилирования кристаллинов, которые образуют многомолекулярные агрегаты, увеличивающие преломляющую способность хрусталика.

Модульная единица 3 РЕГУЛЯЦИЯ ВОДНО-СОЛЕВОГО ОБМЕНА. РОЛЬ ВАЗОПРЕССИНА, АЛЬДОСТЕРОНА И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВОЙ СИСТЕМЫ. РЕГУЛЯЦИЯ ОБМЕНА СА²+ И ФОСФАТОВ

Цели изучения Уметь: