Дерматомикоз Опоясывающий герпес

 

Распространенный себорейный дерматит Перианальный герпес

 

Саркома Капоши

 

 

Histoplasma capsulatum

 

Candidiasis

Эпидемиология. Источниками инфекции являются больные и вирусоносители. Чаще всего инфицируются и заболевают лица, принадлежащие к группам риска: гомосексуалисты, наркоманы, проститутки, больные гемофилией. У больных и инфицированных лиц вирус обнаруживается в крови, сперме. Передача вируса происходит при половом контакте, а также в результате парентерального заражения инфицированной кровью при гемотрансфузии, медицинских манипуляциях и т. д. Заражение новорожденных происходит либо через плаценту, либо в родовых путях инфицированной материи, а также при грудном вскармливании.

 

ВИЧ характеризуется сравнительно низкой устойчивостью к воздействию физических и химических факторов. Нагревание при 56 °С в течение 30 мин приводит к снижению инфекционного титра вируса в 100 раз, а более высокие температуры быстро и полностью инактивируют вирус. ВИЧ чувствителен к действию детергентов, а также многих дезинфектантов. Полная инактивация вируса происходит при действии 0,3 % раствора Н2О2, 0,5 % раствора фенола, 0,2 % раствора гипохлорита натрия.

Вместе с тем установлено, что ВИЧ достаточно устойчив к высушиванию. Его инфекционность сохраняется в течение 4— 6 дней при комнатной температуре. Возбудитель относительно малочувствителен к ионизирующему УФ-облучению, что характерно и для других лентивирусов.

Есть основание утверждать, что СПИД — исторически новое заболевание человека, а его возбудитель сформировался за последние десятилетия. Для объяснения происхождения ВИЧ принципиальное значение имеет выделение ретровирусов, вызывающих иммунодефицитное состояния у обезьян (африканских зеленых мартышек, азиатских макак резус, мандрилов и др.). В геноме этих вирусов были обнаружены сходные нуклеотидные последовательности с ВИЧ, особенно с ВИЧ-2.

Отличительной особенностью вирусов иммунодефицита обезьян (ВИО) является их непатогенность для природных хозяев и в то же время способность вызывать иммунодефицитные состояния у обезьян других пород. В 1989 г. была выделена новая разновидность ВИЧ-2 от здоровой женщины, проживающей в Гане, в геноме которой содержались сходные нуклеотидные последовательности как с ВИЧ-2, так и с ВИО. Это позволило обосновать предположение, что ретровирусы иммунодефицита человека и обезьян произошли от одного и того же вируса, который в процессе эволюции в результате мутаций и рекомбинаций адаптировался либо к человеку, либо к определенным породам обезьян. Вместе с тем неспособность ВИЧ вызывать иммунодефицитные состояния у природных хозяев сближает их с онковирусами, обладающими аналогичными свойствами. Это послужило основанием для предположения, что вирусы иммунодефицита являются переносчиками определенного гена, содержащегося в хромосоме Т-хелперов, экспрессия которого приводит к развитию данного заболевания так же, как это имеет место в случае онкогена.

Лабораторная диагностика. Выделение вируса из исследуемого материала производится путем заражения культур Т-хелперов. Вирус обнаруживают по ЦПД и в серологических реакциях, а также по обратнотранскриптазной активности.

 

Высокую чувствительность и специфичность имеют гибридизационные тесты с использованием вирусспецифических нуклеиновых зондов. Они позволяют выявить до 1 вирусной частицы в 10 мл крови больного или инфицированного человека. Наиболее широко применяется серодиагностика СПИДа. С этой целью используется иммуноферментный метод выявления антител в исследуемой сыворотке крови, а также иммуноблоттинг, иммунофлюоресцентный метод и т. д.

 

Учет ИФА при ВИЧ-инфекции

 

Вестерн-блотт

Диагностическое и особенно прогностическое значение имеет показатель соотношения Т-хелперов к Т-супрессорам (Тх/Тс).

Профилактика и химиотерапия. Эффективной вакцины против СПИДа не существует. Проводится испытание генноинженерных вакцин, содержащих поверхностные гликопротеины вируса. Слабая эффективность вакцин объясняется высокой изменчивостью вируса и другими причинами. Предложены некоторые химиотерапевтические препараты, задерживающие репродукцию ВИЧ в организме. Наиболее активным является азидотимидин (АЗТ) и дидеоксинозин (ДДИ), ингибирующие обратную транскриптазу. При химиотерапии имеет место временное улучшение состояния больных, полного выздоровления не наступает. Применяются также иммуномедиаторы: интерлейкин-2, интерферон, тимозин, облегчающие состояние больных.

 

ОНКОГЕННЫЕ ВИРУСЫ

ОНКОГЕННЫЕ ВИРУСЫ (опухолеродные вирусы), возбудители некоторых естественно возникающих, а также многих экспериментальных опухолей животных. К онкогенным вирусам относятся представители различных таксономических групп вирусов (напр., аденовирусы), различающиеся по ряду признаков: типу нуклеиновой кислоты, морфологии вирионов, месту размножения в клетке (ядро, цитоплазма) и др.

Онковирусология — наука об онкогенных вирусах. Гипотеза о вирусном происхождении злокачественных опухолей была впервые высказана в 1907 г. Боррелем, а в 1911 г. Раус представил доказательства существования вирусов, вызывающих опухоли. Важная роль в развитии онковирусологии принадлежит нашему соотечественнику, выдающемуся ученому Л.А. Зильберу, сформулировшему вирусогенетическую теорию рака. Согласно этой теории, злокачественные новообразования развиваются вследствие влияния на клетки онкогенных вирусов, геномы которых полностью или частично интегрируют в геном клетки хозяина. Вирус наследственно изменяет нормальную клетку в опухолевую. Интегрированные провирусы находятся в латентном состоянии и активируются под действием канцерогенных факторов химической и физической природы.

Вирусогенетическая теория происхождения рака весьма отличалась от классической вирусологической теории происхождения рака, высказанной Боррелем. Согласно теории Борреля, вирус, вызывающий рак, является инфекционным агентом. По Зильберу все происходит иначе — вирусы наследственно превращают нормальную клетку в опухолевую и не играют никакой роли в дальнейшем развитии неопластического процесса.

Прогресс онковирусологии напрямую связан с работами Нобелевских лауреатов 1975 г. в области медицины Дульбекко, Темина и Балтимора, внесших существенный вклад в понимание механизмов интеграционных взаимодействий онкогенных вирусов с клеткой.

Онкогенными (опухолеродными) являются вирусы, способные трансформировать клетки в культуре, индуцировать образование опухолей у лабораторных животных и в ряде случаев вызывать злокачественное перерождение клеток in vivo, т. е. являться этиологическим агентом рака.

В общебиологическом смысле трансформация — это внесение экзогенной ДНК в клетку. Чужеродная ДНК может интегрировать в ДНК хозяина, а может этого не делать. При характеристике опухолеродных вирусов под трансформацией понимают индуцирование состояния неконтролируемого роста клеток эукариот, которое имеет много общего или совпадает с опухолевым перерождением клеток. На практике трансформированной называют такую клетку, которая приобрела устойчивые ростовые свойства, не характерные для родительской клетки. Опухолеродные вирусы могут быть как ДНК-содержащим и, так и РНК-содержащими.

Опухолеродными РНК-содержащими вирусами являются представители пяти родов ретровирусов (Retroviridae) — Alpharetrovirus (вирус миелобластоза птиц — AMV, вирус саркомы Рауса — RSV), Betatetravirus (вирус опухолей молочных желез мышей — MMTV), Gammaretrovirus (вирус лейкемии мышей — MuLV), Deltaretrovirus (вирус лейкоза крупного рогатого скота, вирус T-клеточного лейкоза человека — BLV, HTLV), Epsilonretrovirus (вирус лейкомы роговицы — WDSV).

(Ретровирусы могут вызывать инфекционную анемию лошадей).

Ретровирусы, как правило, не убивают клетку, а вызывают хроническую инфекцию, для достижения которой геном осуществляет стратегию сохранения ДНК-копии своего генома в геноме клетки хозяина в форме клеточных генов — эндогенных провирусов. Это необычное свойство ретровирусов в случае интеграции в ДНК клеток зародышевой линии позволяет вирусу передаваться вертикально по закону Менделя. Ряд других ретровирусов (экзогенные ретровирусы) передаются от хозяина к хозяину горизонтально.

Вирионы имеют диаметр 80-130 нм. Представляют собой электроноплотный нуклеоид, окруженный одно- или двухслойной липидсодержашей оболочкой, имеющей гликопротеиновые поверхностные шипы. Нуклеоид — это РНП, окруженный, в свою очередь, икосаэдрическим капсидом. Между оболочкой и капсидом расположен изометрический матриксный белок.

По морфологии выделяют четыре типа вирионов ретровирусов: A, B, C и D. Частицы типа A — безоболочечные, обнаруживаются только внутри клеток, не инфекционны. Для частиц типа B характерно асиметричное расположение нуклеоида, формирование вириона в цитоплазме и приобретение оболочки в процессе почкования. У вирионов типа C формирование вириона происходит после почкования. Нуклеоид располагается в центре частицы. Частицы типа D также характеризуются центральным положением нуклеоида, однако формирование вириона происходит в цитоплазме.

Отличительной особенностью ретровирусов является наличие в составе вириона РНК-зависимой ДНК-полимеразы (ревертазы), осуществляющей синтез ДНК на матрице геномной РНК.

Геном ретровирусов диплоиден, представлен двумя идентичными плюс-нитями РНК размером 3,5-9 т.н. Геномные РНК представляют собой мРНК и имеют 5'-концевую кэп-структуру и 3'-поли-A последовательность. С 5'-концом каждой РНК связана, специфичная для каждого вируса, клеточная тРНК, которая играет роль затравки в синтезе ДНК-копии.

Репликация генома ретровирусов на первых стадиях протекает в цитоплазме, далее — в ядре. Выделено три необычных свойства репликации:

— наличие обратной транскрипции;

— дупликация концевых последовательностей РНК с образованием длинных концевых повторов (LTR);

— интеграция ДНК в геном клетки хозяина в строго определенной ориентации.

Для репликации ретровирусов необходимы три гена: gag — кодирует белки сердцевины, pol — кодирует обратную транскриптазу, env —— кодирует белки оболочки. Кроме этого, геном ряда ретровирусов содержит минигены, которые не участвуют в репликации и выполняют регуляторную функцию.

Кроме наличия в репликации стадии обратной транскрипции и существования некоторых вирусов в форме эндогенных провирусов, опухолеродные ретровирусы имеют еще одно необычное свойство.

Оно заключается в том, что эти вирусы содержат гены, очень близкие высококонсервативным клеточным генам и способные вызывать трансформацию клеток в культуре. Такие гены повышают онкогенный потенциал вируса, но не нужны ему для репликации. Это так называемые трасформирующие гены или онкогены. Их обозначают v-onc, а соответствующие клеточные гены — c-onc. Таких генов в клетке много настоящее время они определены, их функции изучены. Онкогены обозначают тремя буквами, например myc, sis, myb. Вирусные онкогены — это несколько видоизмененные клеточные онкогены, то есть ряд ретровирусов является переносчиком онкогенов клетки.

 

R - прямой поворот, 30-60 н.о.
U5 - уникальная 5'-последовательнасть, 80-120 н.о.
U3 - уникальная 3'-последовательнасть, 17-1200 н.о.
Pbs - участок присоединения тРНК, 15-20 н.о.
Pu - сайт праймирования второй цепи ДНК.
Gag, pol, env - гены, участвующие в репликации.
pX - минингены, кодирующие NS факторы трансформации. В репликации не участвуют.
Структурная организация генома онкогенных ретровирусов на примере вируса Т-клеточного лейкоза человека (HTLV)

 

По наличию или отсутствию онкогенов в геноме ретровирусы подразделяют на onc+ и onc-. Все onc+ ретровирусы способны к трансформации, но дефектны по репликации, для осуществления которой необходимо присутствие недефектного onc- ретровируса. Встраивание дефектных onc+ онкогенов в геном ретровируса приводит к его инактивации за счет делетирования части гена, участвующего в репликации. Присутствие в клетке, наряду с дефектным v-onc+, нормального v-onc-ретровируса вызывает острую трасформацию и гибель клеток, так как онкоген кодирует белок трасформации.

Дефектными v-onc+ ретровирусами являются вирус опухолей молочных желез мышей (MMTV), вирус лейкемии мышей (MuLV), вирус миелобластоза птиц (AMV). Исключением из правила дефектности является вирус саркомы Рауса, который сохранил способность и к трансформации клеток, и к репликации. Геном этого вируса на 1 т.н. длиннее генома других ретровирусов, так как вирус является рекомбинантом между дефектным вирусом и вирусом-помощником и содержит src-onc, встроенный в ген поверхностных белков вируса (ген gag).

Отсутствие гена onc у ретровирусов не является условием отсутствия опухолеродности. Существует группа HTLV-подобных лимфотропных ретровирусов, являющихся v-onc-, но вызывающих злокачественные перерождения клеток иммунной системы. Эта группа онкогенных ретровирусов включает вирусы T-клеточного лейкоза (лейкемии) человека HTLV-1, HTLV-2, вирус лейкемии быка (BLV) и вирус T-клеточной лейкемии обезьян (STLV). Эти вирусы вызывают острые инфекции, сопровождающиеся иммунодефицитом в связи со злокачественным перерождением CD4+ T-лимфоцитов (рак крови), приводящим к снижению количества нормальных T-хелперов. Вирусы передаются как горизонтально (половым путем, при гемотрансфузиях), так и вертикально (от матери — плоду). Могут переноситься комарами.

Трансформирующие свойства вирусов T-клеточного лейкоза обусловлены особенностями, детерминированными геномом. Как и другие ретровирусы, HTLV-подобные вирусы имеют провирусный геном размером 9,032 т.п.н., содержащий на двух концах LTR и интегрированный в геном хозяина в случайном месте. Однако кроме трех основных OPC (гены gag, pol, env), прогеном имеет дополнительную рамку считывания pX, расположенную на 3'-конце нуклеотидной последовательности (схема 10). Эта область генома кодирует три неструктурных фосфопротеина — p40tax, p27rex и p21x (трансформирующие факторы). Установлено, что p40tax является активатором транскрипции провируса, p27rex — модулятором транспорта мРНК из ядра в цитоплазму. P40tax активизирует транскрипцию провирусных генов опосредованно через ДНК-связанные белки, расположенные на транскрипционном энхансере LTR. Однако этот вирусный фактор активизирует не только энхансер провируса, но и другие, структурно не связанные с LTR, энхансеры транскрипции клеточных генов. При этом активизируется транскрипция генов, функция которых связана с индукцией непрерывного роста клеток — гены интерлейкина-2, рецептора интерлейкина-2 и ген c-Fos.

К опухолеродным ДНК-содержащим вирусам относятся представители пяти семейств вирусов: полиомавирусы, папиломавирусы, аденовирусы, герпесвирусы, гепаднавирусы. Следует отметить, что не все вирусы этих семейств обладают онкогенным потенциалом. Кроме того, опухолеродные вирусы этих семейств, обладая трансформирующей способностью, не всегда способны вызывать рак (таблица).