Посевная культура и система банка клеток

 

27 Чтобы предотвратить нежелательное изменение свойств, которое мо-жет быть результатом частых пересевов или многократных воспроизведений, производство биологических лекарственных средств, получаемых из микроб-ных культур, клеточных культур или размножением в эмбрионах и животных, должно основываться на системе главной и рабочей посевных культур и/или банках клеток.

28 Количество генераций (удвоений, пассажей) между посевной культу-рой или банком клеток и готовой продукцией должно быть постоянным и соот-ветствовать регистрационному досье. Масштабирование процесса не должно изменять это фундаментальное соотношение.

 

29 Посевные культуры и банки клеток должны быть адекватно охаракте-ризованы и испытаны на наличие контаминантов. Их пригодность для исполь-зования должна быть впоследствии продемонстрирована стабильностью харак-

 

 

¹ Рекомендуется учитывать требования, изложенные в разделе 7 тридцать девятого доклада Комитета экспертов ВОЗ по биологической стандартизации (серия технических док-ладов ВОЗ 786, 1989) (см. приложение «Библиография»).

 

теристик и качеством последующих серий продукции. Посевные культуры и банки клеток необходимо создавать, хранить и использовать таким образом, чтобы свести к минимуму риск контаминации или изменения.

 

30 Создание посевной культуры или банка клеток требуется осуществ-лять в контролируемой соответствующим образом окружающей среде для за-щиты посевной культуры или банка клеток и, при необходимости, работающего

с ними персонала. Во время создания посевной культуры или банка клеток не допускается одновременно работать в той же зоне или тем же сотрудникам с другими живыми или инфицирующими объектами (например, вирусами, кле-точными линиями или клеточными штаммами).

 

31 Доказательство стабильности и воспроизводимости посевных культур или банков клеток необходимо документировать. Контейнеры для хранения должны быть герметично закрыты и четко маркированы; их следует содержать при соответствующей температуре. Необходимо тщательно вести опись. Тем-пературу хранения следует постоянно регистрировать в холодильных установ-ках и должным образом контролировать в жидком азоте. Любое отклонение от установленных пределов и любые предпринятые корректирующие действия не-обходимо протоколировать.

 

32 Только уполномоченному на это персоналу разрешается работать с материалом и эту работу следует выполнять под наблюдением ответственного лица. Допуск к хранящемуся материалу необходимо контролировать. Различ-ные посевные культуры или банки клеток следует хранить таким образом, что-бы избежать путаницы или перекрестной контаминации. Желательно разделять посевные культуры и банки клеток и хранить части в разных местах, чтобы све-сти к минимуму риск их полной потери.

 

33 Все контейнеры главного и рабочего банков клеток требуют одинако-вого обращения во время хранения. Однажды взятый из хранения контейнер не следует возвращать в запас.

 

Принципы работы

 

34 Необходимо доказать, что питательная среда способна обеспечивать

рост.

 

35 Добавление веществ или культур в ферментеры или другие сосуды, а также отбор проб необходимо осуществлять в тщательно контролируемых ус-ловиях, чтобы обеспечить отсутствие контаминации. Следует убедиться, что во время добавления или отбора проб сосуды соединены правильно.

 

36 Центрифугирование и смешивание препаратов может приводить к об-разованию аэрозолей, поэтому необходима изоляция таких действий во избе-жание переноса живых микроорганизмов.

37 Если возможно, среду следует стерилизовать на месте. При возможно-сти, следует использовать находящиеся на линии стерилизующие фильтры для обычного добавления в ферментеры газов, сред, кислот или щелочей, пеногаси-телей и т.д.

 

38 Должно быть уделено особое внимание валидации любого необходи-мого процесса удаления или инактивации вирусов¹.

 

39 Если инактивация вирусов или процесс удаления выполняются во время производства, необходимо принимать меры во избежание риска повтор-ной контаминации обработанных препаратов еще необработанными препара-тами.

 

40 Для хроматографии используется самое разнообразное оборудование; как правило, такое оборудование должно быть специально предназначено для очистки одного препарата и его следует подвергать стерилизации или санитар-ной обработке между изготовлением серий. Использование одного и того же оборудования на различных стадиях технологического процесса не допустимо. Должны быть установлены критерии приемлемости, срок использования и ме-тод санитарной обработки или стерилизации колонок.

 

Контроль качества

 

41 Контроль в процессе производства играет особенно важную роль в обеспечении постоянства качества биологических лекарственных средств. Те виды контроля, которые являются критическими для качества (например, кон-троль удаления вирусов), но которые невозможно осуществить по отношению к готовой продукции, следует выполнять на соответствующей стадии технологи-ческого процесса.

42 Может быть необходимо сохранение образцов промежуточной про-дукции в достаточных количествах и при соответствующих условиях хранения, позволяющих повторить контроль серии или подтвердить его результаты.

43 Для определенных технологических процессов, например, фермента-ции, необходим постоянный контроль. Данные такого контроля должны со-ставлять часть протокола серии.

44 При использовании непрерывной культуры особое внимание следует уделять требованиям контроля качества, вытекающим из данного способа изго-товления.

 

 

¹ Рекомендуется пользоваться соответствующими руководствами ICH и CPMP по биотехнологии до принятия в РФ гармонизированных с ними нормативных документов. См. раздел «Нормативные ссылки» и приложение «Библиография».

 

Приложение 3

 

(обязательное)

 

ПРОИЗВОДСТВО

 

РАДИОАКТИВНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ (РАДИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ) ¹

 

Принцип

 

Производство радиофармацевтических препаратов и обращение с ними потенциально опасны. Уровень риска зависит, в частности, от типов ионизи-рующего излучения и периодов полураспада радиоактивных изотопов. Особое внимание должно быть уделено предотвращению перекрестной контаминации, удерживанию радионуклидных контаминантов и обезвреживанию отходов. По-скольку многие радиофармацевтические препараты часто производят сериями маленьких размеров, по отношению к ним необходимо проявлять особое вни-мание. Учитывая короткий период полураспада, некоторые радиофармацевти-ческие препараты разрешают для выпуска до завершения определенных испы-таний по контролю качества. В таком случае очень важной является постоянная оценка эффективности системы обеспечения качества.

 

Персонал

 

1 Весь персонал (включая занятый очисткой и обслуживанием), рабо-тающий в зонах, где производится радиоактивная продукция, должен пройти дополнительное обучение, специальное для этой категории продукции. В част-ности, сотрудники должны получить подробную информацию о защите от из-лучения и пройти соответствующее обучение.

 

Помещения и оборудование

 

2 Радиоактивную продукцию необходимо хранить, обрабатывать, упако-вывать и контролировать с помощью специально предназначенных и самостоя-тельных средств. Используемое для производственных операций оборудование должно быть предназначено исключительно для радиофармацевтических пре-паратов.

3 Для предотвращения распространения радиоактивных частиц может быть необходимо, чтобы там, где находится открытая продукция, давление воз-духа было ниже, чем в окружающих зонах. При этом все же необходимо защи-щать продукцию от контаминации из окружающей среды.

 

4 Рабочая зона для производства стерильной продукции, в которой про-дукция или контейнеры (первичные упаковки) могут быть подвержены влия-нию окружающей среды, должна соответствовать требованиям, описанным в

 

 

¹ Такое производство должно отвечать также соответствующим законодательным и нормативным требованиям РФ, устанавливающим основные стандарты по защите здоровья всего населения и рабочих от угрозы ионизирующего излучения.

 

приложении 1 «Производство стерильных лекарственных средств». Это может быть достигнуто за счет обеспечения рабочего места ламинарным потоком воз-духа, отфильтрованного через фильтры HEPA, и установки воздушных шлюзов на входах. Этим требованиям могут отвечать полностью изолированные рабо-чие места. Они должны находиться в окружающей среде, соответствующей, по меньшей мере, классу D.

 

5 Воздух, удаляемый из зон, где обрабатывается радиоактивная продук-ция, не должен рециркулировать; выходные отверстия для воздуха должны быть сконструированы так, чтобы исключить загрязнение окружающей среды радиоактивными частицами и газами.

 

Необходимо иметь систему, предотвращающую поступление воздуха в чистую зону по вытяжным воздуховодам, например, когда вытяжной вентиля-тор не работает.

 

Технологический процесс

 

6 В целях сведения к минимуму риска перекрестной контаминации или путаницы не следует одновременно изготовлять различные радиоактивные препараты на одних и тех же рабочих местах.

7 Если необходимо принять решение о выдаче разрешения на выпуск или об отбраковке серии или продукции до завершения всех испытаний, то особое внимание следует уделять валидации процесса, контролю в процессе производ-ства, а также надзору за параметрами процесса и окружающей средой.

 

Контроль качества

 

8 Если продукция должна быть отправлена до завершения всех испыта-ний, это не устраняет необходимости принятия Уполномоченным лицом офи-циально запротоколированного решения о соответствии серии. Для такого слу-чая необходимо иметь письменную методику, подробно определяющую все данные об изготовлении и контроле качества, которые должны быть рассмот-рены перед отправкой серии. В методике должны быть также описаны меро-приятия, которые необходимо осуществить Уполномоченному лицу, если после отправки серии получены неудовлетворительные результаты испытания.

 

9 Если в регистрационном досье нет иных указаний, то необходимо со-хранять контрольные образцы каждой серии.

 

Дистрибуция и отзывы

 

10 Необходимо вести подробные протоколы дистрибуции и иметь мето-дики, описывающие меры, необходимые для прекращения использования де-фектных радиофармацевтических препаратов. Должна быть возможность осу-ществлять операции по отзыву в очень короткое время.

 

Приложение 6

 

(обязательное)