Первый уровень. Кора головного мозга.

В коре головного мозга локализация центра, регулирующего функцию половой системы, не установлена. Однако через кору головного мозга у человека, в отличие от животных, осуществляется воздействие внешней среды на нижележащие отделы. Регуляция осуществляется посредством амигалоидных ядер (расположенных в толще больших полушарий) и лимбической системы. В эксперименте – электрическое раздражение амигалоидного ядра вызывает овуляцию. В стрессовых ситуациях при перемене климата, ритма работы наблюдается нарушение овуляции.

Церебральные структуры, расположенные в коре головного мозга, воспринимают импульсы из внешней среды и передают их с помощью нейротрансмиттеров в нейросекреторные ядра гипоталамуса. К нейротрансмиттерам относятся дофамин, норадреналин, серотонин, индол и новый класс морфиноподобных опиоидных нейропептидов - эндорфины, энкефалины, донорфины. Функция - регулируют гонадотропную функцию гипофиза. Эндорфины подавляют секрецию ЛГ и снижают синтез дофамина. Налоксон – антагонист эндорфинов – приводит к резкому повышению секреции ГТ-РГ. Эффект опиоидов осуществляется за счет изменения содержания дофамина.

Второй уровень – гипофизарная зона гипоталамуса

Гипоталамус является отделом промежуточного мозга и при помощи ряда нервных проводников (аксонов) соединен с различными отделами головного мозга, благодаря чему осуществляется центральная регуляция его активности. Кроме того, гипоталамус содержит рецепторы для всех периферических гормонов, в том числе яичниковых (эстрогены и прогестерон). Следовательно, гипоталамус представляет собой своего рода передаточный пункт, в котором осуществляются сложные взаимодействии между импульсами, поступающими в организм из окружающей среды через ЦНС, с одной стороны, и влияниями гормонов периферических желез внутренней секреции - с другой.

В гипоталамусе располагаются нервные центры, обеспечивающие регуляцию менструальной функции у женщин. Под контролем гипоталамуса находится деятельность придатка мозга - гипофиза, в передней доле которого выделяются гонадотропные гормоны, оказывающие воздействие на функцию яичников, а также другие тропные гормоны, регулирующие активность ряда периферических эндокринных желез (кора надпочечников и щитовидная железа).

Система гипоталамус-гипофиз объединена анатомическими и функциональными связями и представляет собой целостный комплекс, который играет важную роль в регуляции менструального цикла.

Контролирующее действие гипоталамуса на переднюю долю аденогипофиза осуществляется посредством секреции нейрогормонов, представляющих собой низкомолекулярные полипептиды.

Нейрогормоны, стимулирующие освобождение тропных гормонов гипофиза, называются рилизинг-факторами (от release - освобождать), или либеринами. Наряду с этим существуют также нейрогормоны, ингибируюшие освобождение тропных нейрогормонов - статинами.

Секреция РГ-ЛГ генетически запрограммирована и происходит в определенном пульсирующем режиме с частотой 1 раз в час. Этот ритм называется цирхаральным (часовой).

Цирхоральный ритм подтвержден путем прямого измерения ЛГ в портальной системе ножки гипофиза и яремной вены у женщин с нормальной функцией. Эти исследования позволили обосновать гипотезу о запускающей роли РГ-ЛГ в функции репродуктивной системы.

Гипоталамус вырабатывает семь рилизинг-факторов, приводящих к освобождению в передней доле гипофиза соответствующих тропных гормонов:

1) соматотропный рилизинг-фактор (СРФ), или соматолиберин;

2) адренокортикотропный рилизинг-фактор (АКТГ-РФ), или кортиколиберин;

3) тиреотропный рилизинг-фактор (ТРФ), или тиреолиберин;

4) меланолиберин;

5) фолликулостимулируюший рилизинг-фактор (ФСГ-РФ), или фоллиберин;

6) лютеинизируюший рилизинг-фактор (ЛРФ), или люлиберин;

7) пролактиносвобождающий рилизинг-фактор (ПРФ), или пролактолиберин.

Из перечисленных рилизинг-факторов три последних (ФСГ-РФ, Л-РФ и П-РФ) имеют прямое отношение к осуществлению менструальной функции. С их помощью происходит освобождение в аденогипофизе трех соответствующих гормонов - гонадотропинов, так как они оказывают действие на гонады - половые железы.

Факторы, ингибирующие освобождение в аденогипофизе тропных гормонов, статины, к настоящему времени обнаружены только два:

1) соматотропининтибирующий фактор (СИФ), или соматостатин;

2) пролактинингибируюший фактор (ПИФ), или пролактостатин, имеющий непосредственное отношение к регуляции менструальной функции.

Гипоталамические нейрогормоны (либерины и статины) попадают в гипофиз через его ножку и портальные сосуды. Особенностью этой системы является возможность тока крови в ней в обе стороны, благодаря чему осуществляется механизм обратной связи.

Цирхоральный режим выделения РГ-ЛГ формируется в пубертатном возрасте и является показателем зрелости нейроструктур гипоталамуса. Определенная роль в регуляции выделения РГ-ЛГ принадлежит эстрадиолу. В преовуляторном периоде на фоне максимального уровня эстрадиола в крови величина выброса РГ-ЛГ значительно выше в раннюю фоликулиновую и лютеиновую фазу. Доказано, что тиролиберин стимулирует выделение пролактина. Дофамин тормозит выделение пролактина.

Третий уровень – передняя доля гипофиза (ФСГ ЛГ, пролактин)

Гипофиз - самая сложная по строению и в функциональном отношении эндокринная железа, состоящая из аденогипофиза (передняя доля) и нейрогипофиза (задняя доля).

Аденогипофиз секретирует гонадотропные гормоны, регулирующие функцию яичников и молочных желез: лютропин (лютеинизирующий гормон, ЛГ), фоллитропин (фолликулостимулирующий гормон, ФСГ), пролактин (ПрЛ) и так же соматотропин (СТГ), кортикотропин (АКТГ), тиротропин (ТТГ).

В гипофизарном цикле различают две функциональные фазы - фолликулиновую, с преобладающей секрецией ФСГ, и лютеиновую, с доминирующей секрецией ЛГ и ПрЛ.

ФСГ стимулирует в яичнике рост фолликула, пролиферацию гранулезных клеток, вместе с ЛГ стимулирует выделение эстрогенов, увеличивает содержание ароматаз.

Повышение выделения ЛГ при созревшем доминантном фолликуле вызывает овуляцию. Затем ЛГ стимулирует выделение прогестерона желтым телом. Рассвет желтого тела определяется дополнительным влиянием пролактина.

Пролактин совместно с ЛГ стимулирует синтез прогестерона желтым телом; основная его биологическая роль - рост и развитие молочных желез и регуляция лактации. Кроме этого он обладает жиромобилизующим эффектом и понижает АД. Повышение в организм пролактина ведет к нарушению менструального цикла.

В настоящее время обнаружено два типа секреции гонадотропинов: тонический, способствующий развитию фолликулов и продукции ими эстрогенов, и циклический, обеспечивающий смену фаз низкой и высокой концентрации гормонов и, в частности, их предовуляторный пик.

Содержание гонадотропинов в аденогипофизе колеблется в течение цикла - существует пик ФСГ на 7-й день цикла и овуляторный пик ЛГ к 14-му дню.

Четвертый уровень - яичники

Яичник - автономная эндокринная железа, своеобразные биологические часы в организме женщины, осуществляющие реализацию механизма обратной связи.

Яичник выполняет две основные функции - генеративную (созревание фолликулов и овуляция) и эндокринную (синтез стероидных гормонов – эстрогенов, прогестерона и в небольшом количестве андрогенов).

Процесс фолликулогенеза происходит в яичнике непрерывно, начинаясь в антенатальном периоде и заканчиваясь в постменопаузе. При этом до 90% фолликулов атрезируются и только небольшая часть их проходит полный цикл развития от примордиального до зрелого и превращается в желтое тело.

Яичниковый цикл состоит из двух фаз - фолликулиновой и лютеиновой. Фолликулиновая фаза начинается после окончания менструации и заканчивается овуляцией; лютеиновая - начинается после овуляции и заканчивается при появлении менструации.

Обычно с начала менструального цикла до 7-го дня в яичниках одновременно начинают расти несколько фолликулов. С 7-го дня один из них опережает в развитии остальные, к моменту овуляции достигает в диаметре 20-28 мм, имеет более выраженную капиллярную сеть и носит название доминантного. Причины, по которым происходит отбор и развитие доминантного фолликула, пока не выяснены, но с момента его появления другие фолликулы прекращают свой рост и развитие. Доминантный фолликул содержит яйцеклетку, полость его заполнена фолликулярной жидкостью.

К моменту овуляции объем фолликулярной жидкости увеличивается в 100 раз, в ней резко возрастает содержание эстрадиола (E₂), подъем уровня которого стимулирует выброс ЛГ гипофизом и овуляцию. Фолликул развивается в I фазу менструального цикла, которая продолжается в среднем до 14-го дня, а затем происходит разрыв созревшего фолликула - овуляция.

Незадолго до овуляции происходит первый мейоз, т. е. редукционное деление яйцеклетки. После овуляции яйцеклетка из брюшной полости попадает в маточную трубу, в ампулярной части которой наступает второе редукционное деление (второй мейоз). После овуляции под влиянием преимущественного воздействия ЛГ наблюдаются дальнейшее разрастание гранулезных клеток и соединительнотканных оболочек фолликула и накопление в них липидов, что приводит к образованию желтого тела[1].

Сам процесс овуляции представляет собой разрыв базальной мембраны доминантного фолликула с выходом яйцеклетки, окруженной лучистой короной, в брюшную полость и в дальнейшем - в ампулярный конец маточной трубы. При нарушении целости фолликула возникает небольшое кровотечение из разрушенных капилляров. Овуляция наступает в результате сложных нейрогуморальных изменений в организме женщины (повышается давление внутри фолликула, истончается его стенка под воздействием коллагеназы, протеолитических ферментов, простагландинов).

Неоплодотворенная яйцеклетка через 12-24 ч погибает. После ее выброса в полость фолликула быстро врастают формирующиеся капилляры, гранулезные клетки подвергаются лютеинизации - образуется желтое тело, клетки которого секретируют прогестерон.

При отсутствии беременности желтое тело называется менструальным, стадия его расцвета продолжается 10-12 дней, а затем происходит обратное развитие, регрессия.

Внутренняя оболочка, гранулезные клетки фолликула, желтое тело под влиянием гормонов гипофиза продуцируют половые стероидные гормоны - эстрогены, гестагены, андрогены, метаболизм которых осуществляется преимущественно в печени.

Эстрогены включают три классические фракции - эстрон, эстрадиол, эстриол. Эстрадиол (Е₂) - наиболее активный. В яичнике и раннюю фолликулиновую фазу его синтезируется 60-100 мкг, в лютеиновую - 270 мкг, к моменту овуляции - 400-900 мкг/сут.

Эстрон (Е₁) в 25 раз слабее эстрадиола, его уровень от начала менструального цикла до момента овуляции возрастает с 60-100 мкг/сут до 600 мкг/сут.

Эстриол (Ез) в 200 раз слабее эстрадиола, является малоактивным метаболитом Е_i и Е₂.

Эстрогены (от oestrus - течка) при введении кастрированным самкам белых мышей вызывают у них течку - состояние, аналогичное наступающему у некастрированных самок при спонтанном созревании яйцеклетки.

Эстрогены способствуют развитию вторичных половых признаков, регенерации и росту эндометрия в матке, подготовке эндометрия к действию прогестерона, стимулируют секрецию шеечной слизи, сократительную активность гладкой мускулатуры половых путей; изменяют все виды обмена веществ с преобладанием процессов катаболизма; понижают температуру тела. Эстрогены в физиологическом количестве стимулируют ретикулоэндотелиальную систему, усиливая выработку антител и активность фагоцитов, повышая устойчивость организма к инфекциям; задерживают в мягких тканях азот, натрий, жидкость, в костях - кальций и фосфор; вызывают увеличение концентрации гликогена, глюкозы, фосфора, креатинина, железа и меди в крови и мышцах; снижают содержание холестерина, фосфолипидов и общего жира в печени и крови, ускоряют синтез высших жирных кислот. Под воздействием эстрогенов обмен веществ протекает с преобладанием катаболизма (задержка в организме натрия и воды, усиленная диссимиляция белков), а также наблюдается понижение температуры тела, в том числе базальной (измеряемой в прямой кишке).

Процесс развития желтого тела принято делить на четыре фазы: пролиферации, васкуляризации, расцвета и обратного развития. Ко времени обратного развития желтого тела начинается очередная менструация. В случае наступления беременности желтое тело продолжает развиваться (до 16 нед.).

Гестагены (от gesto - носить, быть беременной) способствуют нормальному развитию беременности. Гестагены, вырабатываемые главным образом желтым телом яичника, играют большую роль в циклических изменениях эндометрия, наступающих в процессе подготовки матки к имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Под влиянием гестагенов подавляются возбудимость и сократительная способность миометрия при одновременном увеличении его растяжимости и пластичности. Гестагены вместе с эстрогенами играют большую роль во время беременности в подготовке молочных желез к предстоящей лактационной функции после родов. Под влиянием эстрогенов происходит пролиферация молочных ходов, а гестагены действуют главным образом на альвеолярный аппарат молочных желез.

Гестагены в противоположность эстрогенам обладают анаболическим эффектом, т. е. способствуют усвоению (ассимиляции) организмом веществ, в частности белков, поступающих извне. Гестагены обусловливают небольшое повышение температуры тела, особенно базальной.

Прогестерон синтезируется в яичнике в количестве 2 мг/сут в фолликулиновую фазу и 25 мг/сут. - в лютеиновую. Прогестерон - основной гестаген яичников, также яичники синтезируют 17а-оксипрогестерон, D₄-прегненол-20a-ОН-3, О₄-прегненол-20b-ОН-3.

В физиологических условиях гестагены уменьшают содержание аминного азота в плазме крови, увеличивают секрецию аминокислот, усиливают отделение желудочного сока, тормозят желчеотделение.

В яичнике продуцируются следующие андрогены: андростендион (предшественник тестостерона) в количестве 15 мг/сут, дегидроэпиандростерон и дегидроэпиандростерон-сульфат (также предшественники тестостерона) - в очень незначительных количествах. Малые дозы андрогенов стимулируют функцию гипофиза, большие - блокируют ее. Специфическое действие андрогенов может проявляться в виде вирильного эффекта (гипертрофия клитора, оволосение по мужскому типу, разрастание перстневидного хряща, появление acne vulgaris), антиэстрогенного эффекта (в малых дозах вызывают пролиферацию эндометрия и эпителия влагалища), гонадотропного эффекта (в малых дозах стимулируют секрецию гонадотропинов, способствуют росту, созреванию фолликула, овуляции, образованию желтого тела); антигонадотропного эффекта (высокая концентрация андрогенов в предовуляторном периоде подавляет овуляцию и вызывает в дальнейшем атрезию фолликула).

В регрессе желтого тела, если не происходит оплодотворения, участвуют простагландины.

Все стероидные гормоны образуются из холестерина, в синтезе участвуют гонадотропные гормоны: ФСГ и ЛГ и ароматазы под влиянием которых из андрогенов образуются эстрогены.

Все изложенные выше циклические изменения, происходящие в гипоталамусе, передней доле гипофиза и яичниках, в настоящее время принято обозначать как яичниковый цикл. Под влиянием указанных яичниковых стероидных гормонов изменяется базальная температура; при нормальном менструальном цикле отмечается ее отчетливая двухфазность. В течение первой фазы (до овуляции) температура несколько десятых долей градуса ниже 37°С. В течение второй фазы цикла (после овуляции) температура поднимается на несколько десятых градуса выше 37°С. Перед началом очередной менструации и в процессе ее базальная температура вновь падает ниже 37°С.

Система гипоталамус - гипофиз - яичники - универсальная, саморегулирующаяся суперсистема, существующая за счет реализации закона обратной связи.

Закон обратной связи является основным законом функционирования эндокринной системы. Различают его отрицательный и положительный механизмы. Практически всегда в течение менструального цикла работает отрицательный механизм, согласно которому небольшое количество гормонов на периферии (яичник) вызывает выброс высоких доз гонадотропных гормонов, а при повышении концентрации последних в периферической крови стимулы из гипоталамуса и гипофиза снижаются.

Положительный механизм закона обратной связи направлен на обеспечение овуляторного пика ЛГ, который вызывает разрыв зрелого фолликула. Пик этот обусловлен высокой концентрацией эстрадиола, продуцируемою доминантным фолликулом. Когда фолликул готов к разрыву (подобно тому, как повышается давление в паровом котле), открывается «клапан» в гипофизе и одномоментно выбрасывается в кровь большое количество ЛГ.

Закон обратной связи осуществляется по длинной петле (яичник - гипофиз), короткой (гипофиз - гипоталамус) и ультракороткой (гонадотропин-рилизинг-фактор - нейроциты гипоталамуса).

В регуляции менструальной функции большое значение имеет осуществление принципа так называемой обратной связи между гипоталамусом, передней долей гипофиза и яичниками. Принято рассматривать два типа обратной связи: отрицательную и положительную. При отрицательном типе обратной связи продукция центральных нейрогормонов (рилизинг-факторов) и гонадотропинов аденогипофиза подавляется гормонами яичников, вырабатываемыми в больших количествах. При положительном типе обратной связи выработка рилизинг-факторов в гипоталамусе и гонадотропинов в гипофизе стимулируется низким содержанием в крови яичниковых гормонов. Осуществление принципа отрицательной и положительной обратной связи лежит в основе саморегуляции функции системы гипоталамус - гипофиз - яичники.

Циклические процессы под влиянием половых гормонов происходят и в других органах-мишенях, к которым кроме матки относятся трубы, влагалище, наружные половые органы, молочные железы, волосяные фолликулы, кожа, кости, жировая ткань. Клетки этих органов и тканей содержат рецепторы к половым гормонам.

Эти рецепторы обнаружены во всех структурах репродуктивной системы, в частности в яичниках - в гранулезных клетках зреющего фолликула. Они определяют чувствительность яичников к гонадотропинам гипофиза.

В ткани молочной железы находятся рецепторы к эстрадиолу, прогестерону, пролактину, которые в конечном итоге регулируют секрецию молока.