И состояние репродуктивной системы женского организма в период угасания ее функции

Половое созревание и наступление менопаузы представляют собой два критических периода в жизни женщины. Первый из них харак­теризуется активацией, второй — прекращением функции гонад.

Глава 1. Структура и функция репродуктивной системы в возрастном аспекте

Как формирование, так и выключение циклической функции гонад влечет за собой целый ряд существенных изменений в нейроэндо-кринном статусе организма женщины.

Современные представления о созревании женской репродук­тивной системы, о ее взаимодействии с другими системами ор­ганизма рассмотрены подробно в разд. 1.4. В данном разделе мы проанализируем те процессы в репродуктивной системе, которые происходят в ходе ее угасания. Особое внимание будет уделено осо­бенностям функционального состояния репродуктивной системы на различных ее уровнях и их взаимодействию, ибо эти знания яв­ляются основой не только адекватной диагностики и коррекции нарушений собственно репродуктивной системы в этот период, но и определения роли этой системы в возникновении ряда специфи­ческих для периода старения патологий. Все эти вопросы важны не только в теоретическом, но и в практическом отношении, так как увеличение продолжительности жизни человека, а тем самым и удлинение реального периода работоспособности, ставит перед биологией и медициной новые задачи. Согласно прогнозам ВОЗ, средняя продолжительность жизни будет возрастать и дальше [175]. Известно, что угасание функции репродуктивной системы жен­щины сопровождается комплексом вегетососудистых, метаболи­ческих, психоневротических и эндокринных нарушений различной степени выраженности. Общепринято считать, что эти нарушения вторичны и причиной их возникновения являются необратимые изменения состояния репродуктивной системы. Вместе с тем на­копленные клинические и экспериментальные данные не позво­ляют считать эту проблему окончательно решенной. Очевидно, что только совершенствование представлений о физиологических параметрах функционирования репродуктивной системы во взаи­модействии с другими нейроэндокринными системами в период старения организма женщины позволит разработать адекватные и эффективные пути коррекции разнообразных системных наруше­ний в указанный период. Наибольшей интенсивности возрастные изменения репродуктивной системы достигают в климактериче­ский период.

Климактерический (от греч. klimakter — ступень лестницы) период — физиологический период жизни женщины, в течение которого на фоне общих возрастных изменений организма пре­обладают инволютивные изменения в репродуктивной системе,

1.6. Состояние репродуктивной системы в период угасания ее функции

обусловленные угасанием функции яичников. Климактерический период состоит из трех фаз: 1) пременопаузы; 2) собственно мено­паузы, т.е. момента последнего менструальноподобного кровотече­ния; 3) постменопаузы, которая характеризуется стойким прекра­щением менструаций в результате потери фолликулярного аппарата яичников. Первая фаза климактерия — пременопауза — это период жизни женщины от начала снижения функции яичников до пол­ного прекращения менструаций. Признаками ее наступления явля­ются изменения менструального цикла, появление эмоциональной лабильности, склонности к увеличению массы тела, колебаниям АД, жара.

Обычно при характеристике женского климактерия условно вы­деляют перименопаузу — отрезок времени, охватывающий период примерно ± 1 год от менопаузы, наступление которой оценивает­ся ретроспективно; перименопауза простирается на периоды пре-и постменопаузы. Именно в это время усиливаются клинические проявления, сопровождающие угасание репродуктивной функции. Нередко имеет место диссоциация между тремя возрастными кате­гориями — хронологическим, биологическим (иногда его называют менструальным) и социальным возрастом.

Наступление постменопаузы определяют по дате последней менструации, но установление этого срока возможно только по наличию спонтанной аменореи в течение 12 мес. Постменопауза характеризуется развитием атрофических изменений в половой сис­теме на фоне стабильно низкого уровня половых гормонов.

Наряду с традиционной трактовкой понятий, связанных с пери-менопаузальным периодом, иногда можно встретить использование термина «пременопауза» в несколько ином контексте, в частности для характеристики функционального состояния репродуктивной системы женщин после 35-летнего возраста при стабильном ритме менструаций до момента появления его нарушений. Группа экс­пертов ВОЗ рекомендует более конкретное использование данного термина, т.е. в первом его значении.

В современной женской популяции менопауза наступает обычно в 48—50 лет; продолжительность пременопаузы в соответствии с ее клиническими проявлениями составляет 1—2 года, а первого этапа постменопаузы, при котором сохраняется сниженная гормональная активность яичников (секреция эстрогенов), — до 3—5 лет. Вместе с тем в современных условиях продолжительность указанных этапов

Глава 1. Структура и функция репродуктивной системы в возрастном аспекте

возрастной инволюции женского организма обладает значительной индивидуальной вариабельностью, что необходимо учитывать в по­вседневной клинической практике, особенно при попытках тракто­вать патогенез различных гормонассоциированных патологических состояний репродуктивной системы. Учитывая совокупность воз­растных морфофункциональных сдвигов в организме женщины и продолжительность их развития во времени, N. Utian [177] предла­гает выделять в периоде климактерия три декады: ранний климак­терий (35—45 лет), перименопаузальный климактерический период (46—55 лет) и поздний климактерий (56—65 лет). Более детальное из­ложение сопутствующих этому периоду клинико-физиологических изменений можно найти в монографии М. Л. Крымской [22].

Основной особенностью периода угасания активности репро­дуктивной системы женщины является изменение функции гонад. Этот возрастной процесс запрограммирован генетически заложен­ным в них количеством фолликулов. В яичнике плода 20-недельного гестационного возраста содержится около 7 млн ооцитов, к момен­ту рождения — около 1 млн, к периоду менархе — 300—400 тыс., к возрасту менопаузы — несколько сотен. В репродуктивном возрасте достигают стадии овуляции всего 300-400 ооцитов, причем в течение каждого дня этого периода происходит атрезия 30—40 фолликулов. Таким образом, старение яичника как органа, к числу основных функций которого относятся оогенез и гормонообразование, на­чинается с формирования женской особи и продолжается в течение всей жизни. Старение органа сопровождается тремя процессами: атрезией и/или дегенерацией фолликулов, образованием желтых тел, трансформацией различных клеточных популяций атретиче-ских и лютеиновых компонентов в клетки стромы. Известно, что средняя масса яичников начинает уменьшаться уже после 30 лет, а после 40 лет яичник женщин превращается в орган, богатый стро-мальными элементами и характеризующийся развитием в нем раз­личного рода регрессивных процессов. На этом фоне наступление менопаузы служит клиническим маркером потери яичниками ре­продуктивного потенциала. Вместе с тем и в периоде перименопа-узы в яичниках нередко обнаруживаются фолликулы, находящиеся на различных стадиях развития, нередко наблюдаются мелкокистоз-ные изменения.

Литература по изучению функции яичников в климактериче­ском периоде обширна. Известно, что переход от характерных для

1.6. Состояние репродуктивной системы в период угасания ее функции

репродуктивной фазы регулярных менструальных циклов к аме­норее сопровождается нарушениями ритма менструаций, причем продолжительность этого этапа климактерия подвержена значи­тельным индивидуальным вариациям. Согласно данным литерату­ры, обобщенным группой экспертов ВОЗ, в годы, предшествующие менопаузе, увеличивается частота появления ановуляторных мен­струальных циклов. Так, у женщин в возрасте от 26 до 40 лет число их колеблется от 3 до 7 % от общего числа циклов, тогда как между 41 и 50 годами — от 12 до 15 %. Между тем у значительной части жен­щин в пременопаузе сохраняются регулярные овуляторные циклы с таким же примерно уровнем стероидогенной активности фолликула и желтого тела, как и в активный репродуктивный период [132].

У женщин, вступивших в перименопаузальный период, со­стояние активности гонад варьирует в широком диапазоне от ову-ляторных циклов до эпизодов выключения функции яичников по постменопаузальному типу. В интервале между этими крайними си­туациями могут встречаться самые разнообразные уровни гормон-секреторной активности аденогипофиза и гонад. По клиническим и гормональным признакам период перименопаузы имеет отличия от пре- и постменопаузы. Менструальные циклы имеют склонность к большей продолжительности, нередко свыше 50 дней, однако ову­ляторные циклы встречаются на всех стадиях пременопаузы. На­пример, по данным М. G. Metcalf, R. A. Donald и J. H. Livesey [132], у 50 % женщин, находившихся под динамическим наблюдением, овуляторный цикл был зафиксирован за несколько недель до по­следней менструации.

После менопаузы уровни ФСГ и ЛГ в крови возрастают в не­сколько раз, что связывают с постепенной утратой функции фолли­кулярного аппарата яичников (рис. 1.32). В период постменопаузы происходят изменения в источниках секреции циркулирующих в периферической крови половых гормонов. Концентрация Э₂ резко снижается (ниже базального уровня репродуктивной фазы жизни женщины), концентрация же прогестерона сохраняется на базаль-ном уровне. Ряд исследователей описали флуктуации гонадальной активности в первые годы постменопаузы, сопровождающиеся подъемом концентрации эстрогенов в плазме крови и увеличением уровня экскреции эстрогенов с мочой. В связи с этим возникают затруднения в дифференциации по гормональному статусу непо­средственно постменопаузального периода от длинных циклов в

Глава 1. Структура и функция репродуктивной системы в возрастном аспекте

Рис. 1.32. Возрастные изменения содержания ФСГ в плазме перифери­ческой крови (по [177])

период пременопаузы. Хотя циклическая активность репродуктив­ной системы в постменопаузальном периоде прекращается, это еще не означает полного прекращения процесса гормонообразования в яичниках. Известно, что в организме некоторых женщин в этом периоде отмечаются признаки эстрогенизации и уровень половых гормонов в периферической крови снижается после гонадэктомии [133]. Основным половым гормоном, образующимся в организме женщины в постменопаузе, является Э₁.

В пременопаузе циркулирующие в периферическом кровотоке эстрогены имеют и яичниковое, и надпочечниковое происхождение. Образующийся в этих структурах андростендион подвергается пре­вращениям в периферических тканях (преимущественно, в жировой ткани) в Э₁ и тестостерон. До 50 % тестостерона образуется в этом возрасте за счет периферического превращения андростендиона, остальное количество гормона образуется поровну в яичниках и над­почечниках. Прогестерон образуется преимущественно в яичниках, в меньшем количестве — в надпочечниках. В перименопаузе сни­жается продукция эстрогенов, постепенно достигая такого уровня, который недостаточен для запуска пролиферативных процессов в эндометрии, необходимых для обеспечения менструальноподобно-го кровотечения. В постменопаузе почти полностью прекращает­ся выработка эстрогенов фолликулярным аппаратом, но в строме

1.6. Состояние репродуктивной системы в период угасания ее функции

яичников продолжается секреция их андрогенных предшественни­ков. Источником циркулирующего в периферическом кровотоке Э₁ является преимущественная конверсия андростендиона в Э₁ в жировой ткани, печени и коже. С увеличением возраста и массы тела постепенно возрастает периферическая конверсия андростен­диона в Э₁. Лишь очень небольшие количества Э₂, обнаруживае­мые у женщин в постменопаузе, образуются путем превращения непосредственно из Э₁ [169]. Секреция тестостерона яичниками в постменопаузе аналогична таковой в пременопаузе, но секреция андростендиона понижена. После менопаузы 85 % андростендиона имеет надпочечниковое происхождение.

Имеются данные, что в постменопаузе с возрастом постепенно снижается секреция -андрогенов, ДЭА и ДЭА-С, в то время как уровни -андрогенов, андростендиона и тестостерона не меняются [ 133]. В приложении 1 представлены возрастные уровни содержания стероидных гормонов в плазме периферической крови. Согласно полученным данным, снижение уровня тестостерона отмечается только в пери-, но не в постменопаузе.

Результаты многочисленных исследований in vitro (инкуба­ция ткани яичников и надпочечников с различными радиоактив­ными субстратами) и in vivo (сочетанные исследования уровня стероидных гормонов в периферической крови и оттекающей от яичников и надпочечников крови) позволяют сделать следующие заключения:

1. В постменопаузе прогестерон и 17-ОП почти исключительно, а ДЭА преимущественно имеют надпочечниковое происхож­дение. Значительные количества ДЭА секретируются также яичниками.

2. Андростендион, тестостерон, дигидротестостерон имеют сме­шанное надпочечниково-яичниковое происхождение. В пе­риод постменопаузы яичники секретируют в периферический кровоток около 50 % тестостерона и 30 % андростендиона.

3. Эстрогены являются продуктом периферической аромати­зации стероидов, секретируемых в основном корой надпо­чечников, но отчасти и яичниками.

4. Инкубация жировой ткани in vitro с использованием в ка­честве субстрата меченого андростендиона и 19 а-гидрокси-андростендиона приводит к образованию Э₁, в то время как тестостерон превращается в Э₂.

Глава 1. Структура и функция репродуктивной системы в возрастном аспекте

5. С возрастом превращение андростендиона в Э₁ прогресси­рует.

Вывод об яичниковой природе определенной доли стероидных соединений, определяемых в периферическом кровотоке у женщин постменопаузального возраста, подтвержден в ряде работ. Для изуче­ния этого вопроса обычно определяют содержание половых стеро­идных гормонов в артериальной и венозной крови сосудов яичников в процессе хирургических вмешательств на органах репродуктивной системы женщин, в этих же условиях используют функциональные пробы, направленные на подавление и стимуляцию надпочечников. Так, например, при комплексном обследовании 79 женщин в пост­менопаузе, оперированных по поводу рака матки, было установле­но, что содержание Э₁ и Э₂ выше в оттекающей от яичников крови, чем в крови кубитальной вены. При этом выявилась положительная корреляция между этими результатами и данными морфологиче­ских исследований ткани яичников. Вместе с тем авторы не нашли различий в уровнях Э₁ и суммарных эстрогенов при раке эндометрия и у больных контрольной группы, за исключением несколько более высокого уровня Э₂ у больных раком. Авторы пришли к выводу, что в постменопаузе яичники способны вырабатывать как андрогенные предшественники, так и непосредственно эстрогены [99]. К анало­гичным выводам приходят Nocke [134] и другие исследователи.

Результаты многочисленных работ позволяют заключить, что в постменопаузе образование Э₁ не снижается, поскольку усиливается превращение андростендиона в Э₁. Однако, несмотря на повышение преобразования тестостерона в Э₂, данный путь стероидогенеза не играет существенной роли из-за малой его интенсивности.

Как уже указывалось, второй особенностью периода угасания репродуктивной системы является изменение уровня продукции гонадотропинов гипофизом.

В исследованиях нашей лаборатории было показано, что у жен­щин в пременопаузе, у которых гормональные параметры менстру­ального цикла еще не изменены, реализация процесса фолликуло-генеза требует усиления гипофизарного сигнала — концентрация гонадотропинов в периферическом кровотоке оказывается в 2 раза выше, чем у женщин активного репродуктивного возраста, при этом концентрации ЛГ и ФСГ возрастают в равной мере. В после­дующие годы постменопаузы нарастание секреции гонадотропинов продолжается, причем концентрация ФСГ в периферической крови

1.6. Состояние репродуктивной системы в период угасания ее функции

повышается в 6—8 раз, а ЛГ — в 4—4,5 раза по сравнению с перио­дами пре- и перименопаузы. Однако были опубликованы данные, согласно которым самым ранним сигналом инволюции яичников, даже тогда, когда все еще имеется овуляция и формируется желтое тело, является повышение уровня только ФСГ в крови. Большее повышение уровня ФСГ, чем ЛГ, принято объяснять различиями в метаболическом клиренсе этих гормонов, а в последнее время — снижением секреции ингибина яичниками.

Ранее мы отметили, что у женщин для гонадотропной функции гипофиза в перименопаузе, как и для функции яичников, харак­терна вариабельность — от овуляторных циклов с нормальными уровнями гонадотропинов до эпизодов состояния постменопаузы с высокими концентрациями ФСГ и ЛГ. В промежутках между этими крайними ситуациями отмечаются эпизоды, редко наблюдаемые в репродуктивном периоде: подъемы уровня обоих гонадотропинов при высоких концентрациях эстрогенов в крови, кратковременные повышения уровней раздельно ЛГ и ФСГ.

Наступлению менопаузы предшествует увеличение количества случаев подъема уровня гонадотропинов до значений, характерных для постменопаузы. У женщин в постменопаузе с возрастом и дли­тельностью периода постменопаузы степень повышения концентра­ции гонадотропинов в крови практически не меняется, хотя имеется тенденция к ее возрастанию в течение первых 10 лет и к снижению в последующие годы. Максимальное повышение гонадотропинов происходит уже через 3 года после менопаузы. При взятии проб крови в определенном временном интервале был показан пульси­рующий характер секреции гонадотропинов с более высокой ампли­тудой импульсов для ФСГ по сравнению с ЛГ.

Особый интерес вызывают параметры активности других троп-ных функций гипофиза в период климактерия. По мнению ряда ав­торов, в постменопаузе уровень ПРЛ и ТТГ в крови понижен в срав­нении с фертильным возрастом; по мере увеличения длительности постменопаузы уровень этих гормонов нарастает, а затем снижает­ся [184, 185]. В исследованиях, проведенных в нашей лаборатории, не обнаружено достоверных различий в концентрации ПРЛ, СТГ и ТТГ у женщин в периодах пре-, пери- и постменопаузы в срав­нении с женщинами активного репродуктивного периода, причем по мере увеличения длительности периода постменопаузы уровень ПРЛ, ТТГ и СТГ практически не менялся [27]. С другой стороны,

Глава 1. Структура и функция репродуктивной системы в возрастном аспекте

у экспериментальных животных показано снижение уровня СТГ в периферической крови с возрастом [174]. Вместе с тем чувствитель­ность аденогипофиза к действию половых стероидов сохранена или несколько повышена [134]. Приводимые данные свидетельствуют о том, что повышение уровня гонадотропинов в пери- и постменопа­узе не является результатом нарушения реактивности гипофиза, а лишь следствием снижения секреции половых гормонов. Высказы­ваются предположения о том, что биологические свойства гонадо­тропинов в климактерии могут меняться. Не исключено, что гона-дотропины постменопаузальных женщин лишаются биологической активности в результате диссоциации их молекул на биологически неактивные субъединицы [154]. Сохраняется и чувствительность гипофиза к стимулирующему действию ГЛ. Следовательно, в генезе возрастных изменений репродуктивной системы речь может идти о возможности изменения уровня и характера гипоталамического сигнала. Действительно, ряду исследователей при определении ГЛ биологическим и радиоиммунологическим методом в крови жен­щин в пре- и постменопаузе удалось обнаружить концентрации этого гормона, превышающие в 2 раза таковые у молодых женщин. Однако в дальнейшем это не было подтверждено в основном из-за чрезвычайно низкой концентрации гормона в общем кровотоке.

В связи с особой ролью надпочечников в реализации специфи­ческой функции репродуктивной системы заслуживает внимания вопрос о состоянии системы гипоталамус—гипофиз—кора надпо­чечников в период ее старения. Литература, посвященная харак­теристике функционального состояния гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы в период угасания репродуктивной функции, не очень многочисленна. В основном имеются лишь эксперимен­тальные данные относительно возрастных особенностей гипота­ламического контроля адренокортикотропной функции гипофиза. С одной стороны, в этих исследованиях показано, что при старе­нии снижается кортиколибериновая активность гипоталамических экстрактов. С другой стороны, при проведении функциональных проб у старых животных обнаружены инертность включения цен­тральных регуляторных механизмов и нарушение взаимодействия (рассогласование) центрального и периферического звена гипота-ламо-гипофизарно-адреналовой системы. Адренокортикотропная функция гипофиза, тестируемая по уровню АКТГ в плазме крови, по данным ряда авторов, в пери- и постменопаузальный периоды

1 6. Состояние репродуктивной системы в период угасания ее функции

практически не меняется. Вместе с тем в литературе приводятся данные о снижении функции надпочечников с возрастом. Пока­зано, что у людей старше 50 лет масса надпочечников достоверно снижается. Инволюция надпочечников происходит в основном за счет сетчатой и клубочковой зоны; пучковая зона, продуцирующая преимущественно глюкокортикоиды, сохраняется [10, 39].

Представления о функциональном состоянии надпочечников неоднозначны. В ряде работ имеются указания на стабильность глю-кокортикоидной функции надпочечников в возрастном аспекте; в то же время имеются данные о снижении в постменопаузе андро-генной функции надпочечников. Однако степень снижения уровня секреции отдельных андрогенов неодинакова — в большей степени снижается синтез ДЭА и ДЭА-С, в меньшей — андростендиона. A. Tolino и соавт. [175] показали, что по мере увеличения постме-нопаузального возраста (до 5 лет) уровень ДЭА-С и 17-ОП в крови достоверно возрастает, а в дальнейшем (после 5 лет) начинает сни­жаться. В противоположность этому D. R. Meldrum и соавт. [133] не обнаружили у женщин в постменопаузе изменений концентрации 17а-гидроксипрегненолона, 17-ОП, кортизола в крови. Одновре­менно авторы обнаружили достоверное снижение в крови тех же женщин концентраций ДЭА и ДЭА-С. Поскольку снижение уровня -андрогенов имело место без соответствующих изменений содер­жания их предшественников, авторы исследований делают вывод о возрастных изменениях ферментативной активности (17,20-дес-молазы) в надпочечниках. Есть указания и на снижение минерало-кортикоидной функции надпочечников — уменьшение с возрастом концентраций альдостерона и активности ренина плазмы.

Согласно результатам исследований, проведенных в НЦ АГ и П РАМН, адренокортикотропная функция гипофиза снижается у женщин в пременопаузе и, наоборот, увеличивается в пери- и пост­менопаузе. При этом глюкокортикоидная функция коры надпочеч­ников оказывается сниженной только в период перименопаузы, в постменопаузе она возвращается к уровню функционирования, ха­рактерному для активного репродуктивного периода. Концентрация 17-ОП в крови в постменопаузе остается на уровне базальной се­креции гормона в репродуктивном возрасте, в то время как уровень ДЭА в периферической крови женщин в постменопаузе снижен. Приводимые данные (см. прил. 1) подтверждают высказанную ранее в литературе точку зрения, опирающуюся на экспериментальные

Глава 1. Структура и функция репродуктивной системы в возрастном аспекте

исследования, о дискоординации взаимодействия центрального и периферического звена гипоталамо-гипофизарно-адреналовой сис­темы. Итак, согласно современным данным, в периоде климактерия происходит снижение андрогенной функции надпочечников, сни­жение или неизменность глюкокортикоидной функции надпочеч­ников при возрастающей или стабильной адренокортикотропной функции гипофиза, что может свидетельствовать как о дискоорди­нации взаимодействия в системе гипоталамус—гипофиз—кора над­почечников, так и о возрастных изменениях биологических свойств АКТГ по аналогии с гипотезой, сформулированной для гонадотро-пинов постменопаузального гипофиза.

Таким образом, в противоположность периоду становления репродуктивной системы, которому предшествует фаза активации функции коры надпочечников, наступление менопаузы не связано с какими-либо заметными изменениями в системе гипоталамус—ги­пофиз—кора надпочечников. Скорее изменения появляются как следствие прекращения циклического функционирования гонад.

В то время как причины выключения функции гонад не требу­ют объяснения вследствие своей генетической заданности, пред­ставляется крайне важным и необходимым понимание процессов, являющихся следствием этого биологического феномена. Как от­мечалось выше, в период постменопаузы реактивность гипотала-мо-гипофизарной оси практически не меняется. Снижение, а за­тем выключение функции гонад периферии по принципу обратной связи должно вести (и действительно приводит) к максимальной активности гипофиза. Возникает вопрос, чем обеспечивается и как объясняется активация гонадотропной функции гипофиза.

В последнее время определяющая роль в гипоталамической регуляции тропных функций гипофиза отводится взаимодействию трех групп биологически активных соединений: адренергическим соединениям, катехолэстрогенам, опиоидным и опиатным пепти­дам. Как говорилось выше, нейроны, продуцирующие эти пеп­тиды, локализуются в той же области гипоталамуса (аркуатные ядра), где и ГЛ-нейроны, и имеют с ними тесный контакт. Об­щепринятой ныне точкой зрения является представление о том, что катехоламинергические вещества являются необходимыми компонентами системы стимуляции синтеза и секреции гипота-ламических факторов (либеринов). Катехолэстрогенам отводит­ся особая роль в функционировании гипоталамуса в связи с их

1.6. Состояние репродуктивной системы в период угасания ее функции

уникальными структурными свойствами, благодаря которым эти соединения могут выступать в качестве буферной системы, меняя тем самым функциональную активность гипоталамуса (продукцию и секрецию специфических либеринов, в том числе ГЛ). В связи с этим можно предположить, что снижение секреции эстрогенов в период климактерия приводит к дефициту катехолэстрогенов, образующихся из них, повышению «адренергического» тонуса ги­поталамуса и увеличению продукции ГЛ.

Поскольку гипоталамус является структурой, не только свя­занной с эндокринными функциями организма, но и средоточи­ем различных центров, регулирующих вегетососудистые реакции организма, повышение его «адренергического» тонуса может стать причиной появления у женщин в пре- и постменопаузальном пери­одах вегетососудистой гиперреактивности и ряда других симптомов, характерных для климактерического синдрома (КС). Представляет­ся, что осложнение физиологического течения периода возрастной инволюции репродуктивной системы КС, отличающимся от физио­логического только степенью выраженности характерных для этого периода реакций организма на действие неблагоприятных факторов, является индивидуальной реакцией, связанной с особенностями со­стояния организма в этот период (соматического, эндокринного, психического).

Известно, что группа опиоидных и опиатных пептидов способна подавлять адренергическую активность гипоталамуса и, в конечном итоге, блокировать секрецию гонадотропинов гипофизом. В ряде работ показана эстрогенная зависимость эффективности действия опиатов, опиоидов и их блокаторов. В связи с этим можно полагать, что одним из следствий дефицита эстрогенов в постменопаузе может оказаться изменение уровня продукции этих соединений. Действи­тельно, в плазме крови женщин в постменопаузе показано снижение концентрации в-липотропина и в-эндорфина [66, 171]. Были обна­ружены различия в поведении опиоидных пептидов и АКТГ у жен­щин в постменопаузе. В то время как уровень опиатов и опиоидов снижается, содержание АКТГ в крови остается стабильным и умень­шается только в старости. С другой стороны, при введении опиатов отмечено блокирование выброса ЛГ [156]. Роль эстрогенов в раз­витии дефицита опиатов и опиоидов подтверждается тем фактом, что кастрация женщин фертильного возраста сопровождается 50 % падением уровня опиоидов в крови. Аналогичны и опубликованные

Глава 1. Структура и функция репродуктивной системы в возрастном аспекте

в литературе экспериментальные данные, согласно которым после кастрации самок Масаса rhesus в их портальной крови снижается уровень опиатов и опиоидов, а ЗГТ эстрогенами сопровождается восстановлением уровня этих соединений. Имеются данные, что в постменопаузе «опиоидный» тонус организма, оцениваемый по реакции ЛГ на действие блокатора опиоидов налоксона, нарушается или полностью исчезает. Подобным образом в условиях кастрации у женщин или экспериментальных животных не отмечается адекват­ной реакции со стороны лютеинизирующей функции гипофиза на введение налоксона.

ЗГТ эстрогенами у женщин со спонтанной или хирургической менопаузой либо у кастрированных животных сопровождается зна­чительным увеличением содержания опиоидов в периферическом кровотоке и «опиоидного» тонуса ЦНС, что подтверждает концеп­цию о роли половых гормонов в этом феномене.

Таким образом, на фоне дефицита эстрогенов в климактерии, сопровождающегося уменьшением выработки как катехолэстро-генов, так и опиоидных и опиатных пептидов, создаются благо­приятные условия для повышения «адренергического» тонуса ги­поталамуса, с одной стороны, и снятия блокады гипоталамического индуктора опиатами и опиоидами — с другой, что в конечном итоге проявляется в виде гиперпродукции ГЛ и, как следствие этого, гона-дотропинов. Изложенная схема пока еще в значительной части ги­потетична и требует дальнейшего углубления экспериментального и клинического анализа. Многообразные клинико-физиологические изменения, развивающиеся в организме женщины в периоде кли­мактерия, дали возможность Utian [177] на основании собственного 20-летнего опыта изучения постменопаузы выдвинуть положение о том, что сопутствующие ей изменения функции яичников с по­терей циклической гормональной активности протекают по типу истинной эндокринопатии. С точки зрения автора, критериями эндокринопатии в этих условиях являются морфологические из­менения, функциональные, а также изменения в уровне гормонов, сопровождающиеся соответствующими сдвигами в состоянии гор-монозависимых органов.

Как известно, в рамках репродуктивной системы такими орга­нами являются: вульва, влагалище, шейка и тело матки, маточные трубы, яичники; гормонозависимы также и внерепродуктивные системные структуры — молочные железы, нижние отделы моче-

1.6. Состояние репродуктивной системы в период угасания ее функции

выделительной системы. Кроме того, половые гормоны оказывают определенное влияние на ЦНС, кожу, мышцы, печень, костную ткань, сердечно-сосудистую систему. В связи с развивающимися в периоде климактерия патофизиологическими системными сдвига­ми возникают факторы риска развития ряда патологических состо­яний, являющихся следствием как дефицита эстрогенов (КС, дис­трофические заболевания нижних отделов мочеполовой системы, системный остеопороз, атеросклеротические изменения сердечно­сосудистой системы), так и повышенной продукции половых гор­монов (гиперпластические процессы и опухоли гормонозависимых органов).

К факторам риска указанных изменений, имеющих отношение к упомянутым выше состояниям избытка и дефицита гормонов, с равной степенью значимости относятся изменения липидного обме­на. Возрастные изменения липидного спектра крови развиваются как у мужчин, так и у женщин (рис. 1.33), что является дополнительным доказательством протекторной роли половых гормонов. К числу до­вольно распространенных и постоянных признаков постменопаузы относится увеличение массы тела, с которым в определенной мере связано поддержание адекватного гормонального гомеостаза в орга­низме женщины в переходные годы ее жизни. С другой стороны, у женщин, вступающих в период климактерия с выраженным ожирени­ем, резко возрастает риск сердечно-сосудистой патологии. Получены

Рис. 1.33. Соотношение липидов низкой и высокой плотности у лиц различного возраста (по [102])

Глава 1. Структура и функция репродуктивной системы в возрастном аспекте

доказательства того, что при ожирении угасание функции яичников наступает заметно раньше, чем у женщин с нормальной массой тела. Согласно данным К. Klinga, Th. Hoist и В. Runnebaum [116], получен­ным при обследовании 186 здоровых женщин и 176 страдающих тя­желым ожирением, у женщин с ожирением и повышенным уровнем

ФСГ климактерий наступает д на 4 года раньше.

Рис. 1.34. Антропометрические показатели (см), характеризующие нормальный женский морфотип: А — окружность грудной клетки со стан­дартами для 20-25 лет (а) и 45-49 лет (б); Б — длина нижних конечностей; В — рост; Г — межвертельный размер; Д — поперечный диаметр плеч

Параллельно с повыше­нием ФСГ отмечено преждев­ременное снижение уровня Э₁ и Э₂ и при одинаковом уровне ЛГ — пониженный уровень андростендиона в сравнении с таковым при нормальной мас­се тела у женщин различных возрастных категорий в преде­лах от 40 до 60 лет. Параллель­но с увеличением массы тела отмечаются возрастные изме­нения типа телосложения, ха­рактеризующиеся увеличени­ем окружности грудной клет­ки и межвертельного размера (рис. 1.34). В процессе общего осмотра женщины в климак­терическом периоде обращают на себя внимание возрастные изменения кожных покровов, характеризующиеся истонче­нием эпидермиса, снижением общего тургора, появлением морщин, наличием симптома «стеганого одеяла» и другими типичными признаками ста­рения организма.

К числу наиболее типич­ных возрастных изменений органов репродуктивной сис­темы непосредственно отно-

1.6. Состояние репродуктивной системы в период угасания ее функции

сятся атрофические изменения вульвы, прогрессирующее выпаде­ние волос на лобке, истончение кожи наружных гениталий. В ре­зультате постепенного исчезновения подкожной жировой клетчатки уменьшаются большие половые губы и исчезают малые половые губы. Отсутствие эстрогенной стимуляции проявляется нарушени­ями процесса созревания многослойного плоского эпителия стенок влагалища, в результате чего кольпоцитограмма приобретает вна­чале промежуточный характер, а в последующем характеризуется преобладанием клеток парабазального типа. В результате снижения количества гликогена во влагалищном эпителии рН влагалищного содержимого возрастает до 6,0—8,0. Соответственно этому снижа­ется сопротивляемость к микробному фактору и создаются условия для развития старческого кольпита. Влагалище становится уже и ко­роче, происходит облитерация влагалищных сводов, потеря склад­чатости, может возникать диспареуния.