Противотуберкулезные препараты II ряда

ЭТИОНАМИД

Региницид, Этид

Синтетический препарат, имеющий некоторое структурное сходство с изониазидом, но при этом сохраняющий активность против изониазидорезистентных M.tuberculosis. Проявляет преимущественно бактериостатический эффект в отношении размножающихся микобактерий, локализующихся как внеклеточно, так и внутриклеточно. Может усиливать фагоцитарную активность в очаге специфического воспаления.

Спектр активности

M.tuberculosis, некоторые атипичные микобактерии (M.kansasii, M.avium), M.leprae.

Фармакокинетика

Хорошо всасывается в ЖКТ и распределяется в организме. Проходит через ГЭБ, проникает в полости и инкапсулированные очаги. Метаболизируется в печени, экскретируется почками. Т_1/2 - 2-3 ч, при почечной недостаточности удлиняется.

Нежелательные реакции

ЖКТ - анорексия, интенсивная саливация, металлический вкус во рту, тошнота, отрыжка с тухлым запахом, рвота, боли в животе, диарея. Часто являются причиной плохой комплаентности и преждевременной отмены препарата.
Меры профилактики: постепенное повышение дозы, прием во время еды, прием на ночь, назначение антацидов.

Гепатотоксичность, вплоть до развития гепатита, хотя желтуха отмечается редко.
Факторы риска: предшествующие заболевания печени, сочетание с рифампицином.

Нейротоксичность - головная боль, головокружение, астения, психические расстройства, тремор, периферические нейропатии, неврит зрительного нерва.
Меры профилактики: назначение пиридоксина.

Показания

Туберкулёз лёгких - как резервный компонент комбинированной химиотерапии, при полирезистентности микобактерий или плохой переносимости других препаратов.

Лепра - в сочетании с рифампицином и другими противолепрозными препаратами (дапсон, клофазимин).

ПРОТИОНАМИД

Проницид

По всем параметрам (включая режим дозирования) практически аналогичен этионамиду. Несколько лучше переносится.

У M.tuberculosis отмечается перекрестная резистентность к обоим препаратам.

ЦИКЛОСЕРИН

Природный антибиотик, применяемый с 50-х годов. В настоящее время его получают синтетически. В зависимости от концентрации может проявлять бактериостатическое или бактерицидное действие.

Спектр активности

Активен против M.tuberculosis, причем у полирезистентных штаммов ассоциированной резистентности к циклосерину не наблюдается.

К циклосерину умеренно чувствительны некоторые другие грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы (S.aureus, E.coli и др.), однако это не имеет клинического значения.

Фармакокинетика

Хорошо всасывается в ЖКТ, биодоступность - 70-90%. Распределяется во многие ткани и жидкости, создавая в них высокие концентрации. Проникает через ГЭБ, плаценту и в грудное молоко. Частично метаболизируется. Экскретируется почками, примерно на 2/3 в активном состоянии. Т_1/2 - около 10 ч, при почечной недостаточности возрастает.

Нежелательные реакции

Нейротоксичность (у 30% пациентов) - наиболее тяжелыми являются психические расстройства, проявляющиеся в одних случаях заторможенностью, дезориентацией, депрессией с суицидальными попытками, в других - раздражительностью, агрессивностью, галлюцинациями. Могут также отмечаться головокружение, головная боль, сонливость, речевые расстройства, тремор, судороги, парестезии, гиперрефлексия, периферические нейропатии.
Меры профилактики: не применять в дозе более 1,0 г/сут, мониторинг концентрации циклосерина в крови, применение пиридоксина.
Меры помощи: при судорожном синдроме - диазепам.

Диспептические и диспепсические явления.

Показания

Туберкулёз - как резервный компонент комбинированной химиотерапии, при развитии устойчивости к препаратам I ряда или их плохой переносимости.

КАПРЕОМИЦИН

Капастат

Природный антибиотик полипептидной структуры, оказывающий бактериостатическое действие. По характеру нежелательных реакций сходен с аминогликозидами.

Спектр активности

Действует только на M.tuberculosis. У микобактерий отмечается ассоциированная резистентность к капреомицину, канамицину и иногда к амикацину, но не к стрептомицину.

Фармакокинетика

Плохо всасывается в ЖКТ, поэтому применяется внутримышечно. Не проникает через ГЭБ. Не метаболизируется, выводится почками в активном состоянии. Т_1/2 - 4-6 ч, при почечной недостаточности может увеличиваться до 2-4 сут.

Нежелательные реакции

Нефротоксичность.

Ототоксичность (кохлеатоксичность и вестибулотоксичность).

Нервно-мышечная блокада.

Местные - боль, кровотечения, инфильтраты, стерильные абсцессы.

Показания

Туберкулёз - как резервный компонент комбинированной химиотерапии, при устойчивости к препаратам I ряда или их плохой переносимости.

РИФАБУТИН

Микобутин

Полусинтетический антибиотик из группы рифамицинов, обладающий широким спектром активности. По структуре и многим параметрам близок к рифампицину (см. соотв. главу). При применении в виде монотерапии быстро развивается устойчивость.

Спектр активности

M.tuberculosis (причем может действовать на 25-40% рифампицинорезистентных штаммов), M.leprae, «атипичные микобактерии» - M.avium, M.kansasii, M.marinum и др. (в отношении их более активен, чем рифампицин).

Действует также на многие грамположительные и грамотрицательные бактерии (см. рифампицин).

Фармакокинетика

Хорошо всасывается в ЖКТ, биодоступность (95-100%) не зависит от пищи. Проникает в различные органы и ткани, проходит через ГЭБ. Метаболизируется в печени. Выделяется с желчью и мочой, частично со слюной и слезной жидкостью. По сравнению с рифампицином имеет значительно больший T_1/2 - 16-45 ч, при почечной недостаточности не изменяется.

Нежелательные реакции

Диспептические явления (тошнота, рвота, боли в эпигастрии), диарея.

Гепатотоксичность (гипербилирубинемия, желтуха).

Гематотоксичность: тромбоцитопения, гемолитическая анемия.

Гриппоподобный синдром.

Увеит (особенно при сочетании с кларитромицином или кетоконазолом).

Отмечается красно-коричневое окрашивание мочи, слюны, слез, мокроты, пота.

Показания

Туберкулёз, вызванный M.tuberculosis, резистентными к рифампицину (в сочетании с изониазидом и другими противотуберкулёзными препаратами).

Атипичные микобактериозы, вызванные M.avium и M.xenopi, - лечение и профилактика при СПИДе.

ПАРААМИНОСАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА (ПАСК)

Один из старейших противотуберкулёзных препаратов. В настоящее время используется редко в связи с высоким уровнем резистентности M.tuberculosis и плохой переносимостью. Чаще применяется в развивающихся странах, так как имеет низкую стоимость.

Спектр активности

Действует бактериостатически только на M.tuberculosis.

Фармакокинетика

Всасывание в ЖКТ неполное (точные данные о биодоступности отсутствуют). Метаболизируется в печени, экскретируется с мочой и со стулом. Т_1/2 - 0,5 ч.

Нежелательные реакции

ЖКТ - частое развитие болей в животе, тошноты, рвоты, что значительно снижает комплаентность.

Угнетение функции щитовидной железы вплоть до развития микседемы, вследствие нарушения усвоения йода железой.

Мононуклеозоподобный синдром - лимфаденопатия, сыпь, лихорадка, увеличение печени и селезенки.

Гепатотоксичность, вплоть до развития гепатита.

Показания

Туберкулёз, вызванный полирезистентными M.tuberculosis, или при непереносимости других препаратов.

ТИОАЦЕТАЗОН

Синтетический препарат, который рассматривается как дешёвая и эффективная замена ПАСК.

Спектр активности

Обладает бактериостатическим действием против M.tuberculosis и M.leprae. При монотерапии быстро развивается резистентность. Микобактерии, резистентные к тиоацетазону, могут быть устойчивыми к этионамиду и протионамиду.

Фармакокинетика

Хорошо всасывается в ЖКТ. Метаболизируется, экскретируется почками, частично в активном состоянии. Т_1/2 - 13 ч.

Нежелательные реакции

Диспептические и диспепсические явления.

Кожные - сыпь, мультиформная эритема, синдром Стивенса - Джонсона, синдром Лайелла (риск возрастает у пациентов с ВИЧ-инфекцией).

Гематотоксичность - лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, гемолитическая анемия.

Гепатотоксичность.

Показания

Туберкулёз - в качестве резервного препарата (преимущественно в развивающихся странах).

 

Билет 40

Желчегонные средства, классификация, механизмы действия. Сравнительная характеристика препаратов - магния сульфат, адеметионин (гептрал), урсодеоксихоливая кислота (урсофалк), холензим. Показания и противопоказания.

Желчь содержит желчные кислоты, которые эмульгируют в кишечнике жиры и способствуют их всасыванию, так же как и жирорастворимых витаминов. Не­достаток желчи может быть связан с нарушением ее образования в клетках пече­ни или с затруднением выхода в двенадцатиперстную кишку из желчных прото­ков. В связи с этим для медицинской практики представляют интерес два рода желчегонных средств.

1. Средства, стимулирующие образование желчи (холеретика, или холесекретика).

П. Средства, способствующие выведению желчи (холагога, или холекинетика).

Средства, стимулирующие образование желчи, представлены разными группами препаратов. К ним относятся: /.

1.Препараты желчи Таблетки «Холензим»

2. Препараты растительного происхождения Холосас

3. Синтетические препараты Оксафенамид (осалмид) См. химические структуры.

Все приведенные желчегонные средства повышают продукцию желчи пече­ночными клетками. Особенно сильными ее стимуляторами считают желчные кис­лоты. У холензима (содержит сухую желчь) с этим сочетается также функция за­местительной терапии.

Оксафенамид способствует не только образованию, но и отделению желчи (ока­зывает спазмолитическое действие). При длительном применении вызывает по­слабляющий эффект.

В качестве желчегонных средств используют также циквалон, никодин, препараты цветков бессмертника песчаного, кукурузные рыльца и др.

Ксредствам, способствующим выделению желчи, относятся вещества, расслабляющие сфинктер Одди (сфинктер печеночно-поджелудочной ампулы), — м-холиноблокаторы и спазмолитики миотропного действия.

Активное желчегонное средство — гормон двенадцатиперстной кишки холе-цистокинин (панкреозимин). Он является пептидом, состоящим из остатков 33 аминокислот. Его получают из слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки свиней. Используют также синтетический концевой фрагмент холецистокинина (октапептид). Холецистокинин и синтетический октапептид вызывают сокраще­ние желчного пузыря. Кроме того, они стимулируют секрецию поджелудочной железы и угнетают высвобождение хлористоводородной кислоты желудка (см. табл. 15.1). Применяют их с диагностической целью для суждения о сократитель­ных свойствах и содержимом желчного пузыря.

Магния сульфат, который вводят через зонд в двенадцатиперстную кишку, вызывает рефлекторное сокращение желчного пузыря и расслабление сфинкте­ра Одди.

Применяют желчегонные средства при хроническом гепатите, холангите, хро­ническом холецистите. Вводят их внутрь, кроме холецистокинина, который пред­назначен для внутривенных инъекций.

15.9. СРЕДСТВА, СПОСОБСТВУЮЩИЕ РАСТВОРЕНИЮ ЖЕЛЧНЫХ КАМНЕЙ (ХОЛЕЛИТОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА)

Известны отдельные лекарственные средства, которые могут вызывать раство­рение в желчном пузыре небольших холестериновых камней (содержащих солей кальция менее 4%). Таким свойством обладают естественные желчные кислоты¹ хенодезоксихолевая (хенодиол, хенофалк) и урсодезоксихолевая (урсоди-ол, урсофалк). Их применение приводит к уменьшению концентрации холесте­рина в желчи. Урсодезоксихолевая кислота понижает всасывание эндогенного и экзогенного холестерина в кишечнике, а также подавляет продук­цию холестерина в печени. Возникающее под влиянием препаратов снижение в желчи уровня холестерина уменьшает вероятность образования холестериновых камней в желчном пузыре. Вместе с тем изменение соотношения между содержа­нием в желчи холестерина и желчных кислот способствует постепенному раство­рению холестериновых камней.

Указанные холелитолитические средства эффективны только у части больных при длительном применении (1 год и более). Вводят их внутрь. Из неблагопри­ятных влияний отмечаются диарея, повышение в крови уровня аминотрансфе-разы, кожный зуд и др. Побочные эффекты чаще вызывает хенодезоксихолевая кислота. Поэтому целесообразнее применять урсодезоксихолевую кислоту, но это более дорогой препарат. Иногда комбинируют обе желчные кислоты. По­мимо использования этих веществ для растворения холестериновых камней, ур­содезоксихолевую кислоту назначают также при билиарном циррозе печени².

 

Адеметионин (гептрал)-Является синтетическим аналогом эндогенного вещества S-аденозил-L-метионина, обнару­живаемого почти во всех тканях и жидкостях организма.

Гепатопротекторный эффект связан с активацией синтеза мембранных фос­фолипидов (препарат является донатором метальных групп), а также с образова­нием из цистеина (метаболит адеметионина) глутатиона, сульфатов и таурина, обладающих детоксицирующими свойствами.

Кроме того, адеметионин обладает антидепрессивной активностью, активи­рует обмен моноаминов в головном мозге. Отмечено также его болеутоляющее и противовоспалительное действие.

Препарат хорошо всасывается из пищеварительного тракта. Большая его часть метаболизируется при первом прохождении через печень, в связи с чем биодос­тупность его очень низкая. Максимальная концентрация в плазме крови накап­ливается через 3—5 ч. Некоторые количества проникают в ЦНС. С белками плаз-

мы крови адеметионин связывается в незначительной степени, t ½ =1,5-2 ч.

Большая часть препарата метаболизируется. Менее 16% выделяется в течение пер­вых 48 ч с мочой и около 23% — с экскрементами (за 72 ч).

Вводят адеметионин внутрь, внутривенно и внутримышечно.

Применяется при внутрипеченочном холестазе (при острых и хронических заболеваниях печени). Исследуется эффективность препарата при депрессии, де­генеративных артропатиях, миелопатии.

 

 

Гормональные препараты и средства с антигормональной активностью. Классификация. Виды и принципы гормональной терапии. Типовые механизмы действия гормональных и антигормональных средств. Осложнения гормонотерапии.

Гормоны, их аналоги и антигормональные препараты — лекарственные средства, применяемые с целью компенсации отсутствующего или недостающего эндогенного гормона при эндокринных заболеваниях (в ряде случаев для лечения заболеваний неэндокринного характера) или подавляющие активностью соответствующих гормонов.

Классификация: По химическому строению гормональные препараты относятся к следующим группам:

1) вещества белкового и пептидного строения — препараты гормонов гипотала­муса, гипофиза, паращитовидной и поджелудочной желез, кальцитонин;

2) производные аминокислот — препараты гормонов щитовидной железы, пре­параты гормонов эпифиза;

3) стероидные соединения — препараты гормонов коры надпочечников и поло­вых желез.

Получают гормональные препараты синтетическим путем, а также из органов и мочи животных (в последнем случае активность ряда препаратов определяется путем биологической стандартизации и выражается в единицах действия — ЕД). В настоящее время для получения гормонов широко используется метод генной инженерии. Кроме того, синтезировано значительное число производных естест­венных гормонов и их синтетических заменителей, отличающихся по строению от естественных гормонов.

Получены и антагонисты ряда гормонов, блокирующие действие послед­них на уровне соответствующих рецепторов (например, антагонисты половых гормонов).

1. Стимуляция функции периферических желез - применение препаратов:

Ø релизинг-гормонов гипоталамуса (ГП),

Ø тропных гормонов передней доли гипофиза (ГФ) (кортикотропин при атрофии коры надпочечников);

Ø блокаторов специфических рецепторов гипоталамо-гипофизарной системы → ↑ выделение рилизинг-гормонов ГП и тропных гормонов передней долей ГФ (кломифен при ановуляторном бесплодии).

2. Подавление функции периферических желез:

Ø угнетение синтеза гормона в самой железе (тиамазол при гипертиреозе);

Ø стимуляция специфических рецепторов гипоталамо-гипофизарной системы →↓выделения рилизинг-гормонов ГП и тропных гормонов передней долей ГФ (комбинированные противозачаточные средства для приема внутрь, даназол).

Ø Блок рецепторов в органах мишенях

3.Заместительная терапия — введение извне препарата гормона при недостаточной его продукции в организме (инсулинотерапия при сахарном диабете, поддерживающие дозы глюкокортикоидов при индуцированной атрофии коры надпочечников).
4.Патогенетическая терапия (внегормональная) - при кровотечении, воспалении, аллергии, шоке, остеопорозе

 

При гиперфункции желез используют антагонисты гормонов, блокирующие соответствующие рецепторы или ингибирующие синтез гормонов. Первичное действие гормонов локализуется на уровне цитоплазматических мембран или внутриклеточно. Одни гормоны (из группы белков и пептидов) вза­имодействуют со специфическими рецепторами, расположенными на наружной поверхности клеточных мембран. Многие из этих рецепторов связаны с адени-латциклазой, изменение активности которой в значительной степени определяет содержание внутри клетки цАМФ. Чаще всего гормоны стимулируют аденилат-циклазу и повышают содержание цАМФ. Содержание цАМФ можно повысить также за счет угнетения фосфодиэстеразы. Однако из гормонов так действует лишь трийодтиронин, да и то в очень высоких концентрациях. В свою очередь цАМФ активирует протеинкиназы, что влияет на течение различных интрацеллюлярных процессов. Таким путем действуют кортикотропин, тиротропин, гона-дотропные гормоны гипофиза, меланоцитстимулирующие гормоны, паратгормон, кальцитонин, глюкагон.

Гормоны могут влиять на захват, высвобождение и внутриклеточное распреде­ление ионов кальция, который также может выступать в качестве «посредника» между рецепторами мембран и внутриклеточными процессами. Кроме того, установлены определенные взаимоотношения между цАМФ и кинетикой ионов кальция.

Некоторые гормоны (белки и пептиды) действуют на мембранные рецепторы, не связанные с аденилатциклазой (гормон роста, лактотропный гормон). Вопрос о «посреднике» в данном случае остается открытым. Отдельные гормоны могут влиять на фосфатидилинозитольный цикл, повышая продукцию инозитолтрифос-фата и диацилглицерола (например, гормон гипоталамуса, стимулирующий выс­вобождение гонадотропных гормонов; вазопрессин).

Влияние гормонов на мембраны клеток может также проявляться в том, что они изменяют их проницаемость для других эндогенных веществ (например, ин­сулин способствует вхождению глюкозы внутрь клетки).

Ряд гормонов, проникающих через мембрану клеток, действуют внутри-клеточно (например, стероиды, гормоны щитовидной железы). Стероиды обра­зуют комплекс с цитоплазматическими рецепторами и затем транспорти­руются в ядро клетки, где и проявляется их основной эффект. В ядре клетки они активируют ДНК, а также иРНК, что приводит к индукции синте­за белка.

 

Осложнения при применении гормонотерапии могут быть связаны с передозировкой гормонального препарата или чрезмерно длительным применением гормона и, вследствие этого, изменения функциональной активности соответствующей эндокринной железы.
Эти изменения, в конечном итоге, проявляются функциональной блокадой эндокринной железы. Осложнения такого типа могут проявиться тяжелой симптоматологией после отмены соответствующего гормонального препарата.
Внезапное прекращение введения гормональных препаратов может привести к «синдрому отмены», который часто сопровождается тяжелой гормональной недостаточностью или повышением функции периферической эндокринной железы (феномен «обратного толчка»).

Гормональные препараты влияют не только на опухоль и репродуктивные (половые) органы, но и на обмен веществ (белковый, жировой, углеводный), на обмен натрия, калия, кальция, на сердечно-сосудистую систему, желудочно-кишечный тракт, нервную систему, на органы кровообразования и иммунитет. Гормонотерапия сопровождается заметными нарушениями функций этих органов и систем.

 

3.Антибиотики группы пенициллина. Классификация, механизм и спектр действия. Сравнительная характеристика препаратов, показания к назначению и принципы выбора антибиотика. Побочное действие, меры профилактики.

Пенициллины относят к группе b - лактамных антибиотиков, так же как и цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы. Все препараты группы пенициллинов оказывают бактерицидное действие, нарушая синтез муреина, составляющего основу клеточной стенки делящихся микроорганизмов. Пенициллины малотоксичны для макроорганизма, выводятся в основном почками в неизмененном виде, характерно возникновение перекрестных аллергических реакций на пенициллины.

 

 

Биосинтетические

А. Кислотоустойчивые: Феноксиметилпенициллин

Б. Кислотонеустойчивые

Ø короткого типа действия: бензилпенициллина натрия и калия соли

Ø длительного типа действия:

бензилпенициллина новокаиновая соль

бензатипенициллин (бициллин – 1), бициллин – 3, бициллин – 5

Полусинтетические

А. Пенициллиназоустойчивые (акивные в основном в отношении грамположительных организмов)

Оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин, нафциллин

Б. Препараты широкого спектра действия (активные в отношении большинства Гр(+) и Гр(-) м/о, кроме синегнойной палочки:

ампициллин, амоксициллин, пивампициллин

В. Активные в отношении синегнойной палочки

Ø Карбоксипенициллины: карбенициллин, карфециллин, кариндациллин, тикарциллин

Ø Уреидопенициллины: мезлоциллин, азлоциллин, пиперациллин

Г. Препараты с преимущественной активностью в отношении грамотрицательных бактерий:

Мециллинам, бакмециллинам, пивмециллинам, ацидоциллин

Д. Ингибитор-защищенные пенициллины (содержащие ингибиторы b - лактамаз: клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам)

Амоксиклав, аугментин = амоксициллин + клавуланат

Тиментин = тикарциллин + клавуланат

Уназин = ампициллин + тазобактам

трифамокс =амоксицилли +сульбактам

Сультамициллин = ампициллин +сульбактам

 

Механизм действия В-лактамных антибиотиков:

· Ингибируют фермент транспептидазу (осуществляет образование поперечных «межпептидных» связей между линейными цепями муреина.) Транспептидаза один из пенициллин связывающих протеинов (ПСП). В присутствии пенициллина в бактериальной клетке активируют аутолизины, разрушающие пептидогликан.

Пенициллин природный:

· Высокая активность по отношению к Г+ коккам. Г+ палочковидным бактериям (бациллы и клостридии), Г- кокки (менингококки).

· Бактерицидный эффект

· Неактивны по отношению к Г- палочковидным (энтеробактерии: клебсиеллы, эшерихии, протеи)

· Разрушаются В-лактамазами (пенициллиназа)