Ч. Нарушение регуляции эритропоэза. Понятие об анемиях и эритроцитозах. Группа патологических форм эритроцитозов.

Ч.Анемии. Принципы классификации.

Анемия (an – отрицание, haima – кровь, синоним – «малокровие») – состояние, характеризующееся снижением содержания Hb и общего количества эритроцитов в единице объема (ниже 4´10¹²/л), сопровождающееся качественными их изменениями. От анемий следует отличать гидремию – увеличение жидкой части крови (гемодилюция) при нормальном общем содержании Hb и красных кровяных телец. В этом случае говорят о «ложной» анемии (инфузия большого количества жидкости, плазмы или сыворотки крови). В России общая заболеваемость анемиями приближается к 677 на 100000 населения.

В патогенезе анемий общим является развитие гипоксии (чаще всего кровяного типа). Анемии часто выступают в качестве симптома какого-то иного заболевания, патологического процесса или состояния, в связи с чем строгая нозологическая или патогенетическая классификация «малокровия» отсутствует. Вместе с тем имеются общие признаки, позволяющие дифференцировать анемии по ряду качественных и количественных показателей

№ п./п. Критерии	Виды анемий	Диапазон показателей
1. Причины.	1. Наследственные 2. Приобретенные
2. Патогенез	1. Постгеморрагическая 2. Гемолитическая 3.Дизэритропоэтическая
3. Тип кроветворения	1. Нормобластический (нормоцитарный) 2. Мегалобластический (мегалоцитарный)
4. Регенераторная способность эритроидного ростка костного мозга	1. Регенераторная 2. Гиперрегенераторная 3. Гипорегенераторная 4. Арегенераторная 5. Апластическая	Число ретикулоцитов (ИР) 0,2 – 1% > 1% < 0,2% 0% 0%
5. Цветовой показатель	1. Нормохромные 2. Гиперхромные 3. Гипохромные	0,85 – 1,05 > 1,05 < 0,85
6. Размер эритроцита	1. Нормоцитарные 2. Макроцитарные 3. Мегалоцитарные 4. Микроцитарные	7,2–8 мкм >8–12 мкм >12–18 мкм < 7,2 мкм
7. По клиническому течению (острота)	1. Острая   2. Хроническая	Развивается в течение нескольких суток. Наблюдается в течение многих недель-лет.

 

ДЭПА, развивающ в результате преимущественного нарушения пролиферации стволовых клеток

ДЭПА, формир-ся вследствие преимущ нарушения костномозгового кроветворен, хар-ся гипоплазией или аплазией костного мозга и подавлением процесса кроветворения, в основном миелопоэза. Как правило, эти ДЭПА являются проявлен (синдромом) др. пат. процессов, состояний или болезней.

По происхождению гипопластические и апластические ДЭПА - наследственными или приобретенными. Приобретенные ДЭПА развиваются в результате действия 1) физич факторов (например, ионизирующего излучения); 2) химич факторов (чаще всего лекарственных препаратов – сульфаниламидов, антибиотиков, транквилизаторов, цитостатиков и других); 3) биологич факторов (гл образом вирусов, вызывающих гепатит, инфекционный мононуклеоз и другие заболевания).

Патогенез. Ионизир излучение вызывает гипоплазию костного мозга. Химич и биологич факторы реализуют свое действие по нескольким механизмам: 1) Нарушают синтез нуклеиновых кислот и белка в стволовых клетках; 2) Нарушают клеточное и/или физико-химическое микроокружение стволовых клеток, обусловливающее расстройство мех-ма их пролиферации;3) Повреждают или вызывают гибель стволовых клеток под действием образовавшихся сенсибилизированных (цитотоксических) лимфоцитов и/или антител. Любой из указанных выше механ-ов (или их комбинация) обусловливает нарушение пролиферации и/или гибель стволовых гемопоэтических клеток, включая клетки эритроидного ряда, что ведет к гипопластическим или апластическим анемиям.

Из наследственных ДЭПА - анемию Фанкони, причиной - дефект гемопоэтической клетки. Патогенез - нарушения процессов репарации ДНК и потери чувствит-ти к регуляторным цитокинам эритроидных костного мозга, для которых характерна повышенная мутабельность.

Проявления. В костном мозге уменьшается кол-во ядерных клеток миелоидного ряда, в т.ч. эритрокариоцитов, увеличивается число лимфоидных клеток (иммунный генез ДЭПА) и содержание Fe. В периферической крови может регистрироваться панцитопения – снижение числа всех форменных элементов, иногда за исключением лимфоцитов. Наблюдается падение содержания Hb и кол-ва ретикулоцитов; анизоцитоз (чаще макроцитоз), укорочение продолжит-ти жизни эритроцитов, повышение концентрац Fe в сыворотке. Клинически - гипоксия, тромбоцитопения, гипокоагуляция, лейкопения, сопровожда частыми инфекц заболеван.

Основные причины, условия и проявления лейкоцитозов

Условия	Причины	Проявления
Нейтрофилёз (более 6,5´10^9/л)	1. Физиологические условия	Стресс, физическая нагрузка, перегревание, переохлаждение последний триместр беременности
2. Воспаление или некроз ткани	Воспаление, хирургические вмешательства, ожоги, пневмония, ревматизм, ревматоидный артрит
3. Инфекции, вызванные Гр+ и Гр- флорой	Стафилококки, стрептококки, пневмококки и другие
4. Лекарства и биологически активные вещества	Адреналин, стероидные гормоны, гистамин, гепарин и другие
5. Метаболические нарушения	Диабетический кетоацидоз, эклампсия, подагра, тиреотоксический криз
6. Гематологические заболевания	Острое кровотечение, гемолиз, миелопролиферативные болезни, миелолейкоз
7. Опухолевый рост	Печень, ЖКТ, костный мозг
Эозинофилия (более 0,45´10^9/л)	1. Аллергия	Астма, лихорадка, лекарственная аллергия, сывороточная болезнь, васкулиты, крапивница и другие
2. Инфекционные заболевания	Хронические инфекции, включая паразитарные (туберкулез, трихинеллез, дифиллоботриоз, грибковые и другие),
3. Опухолевый рост	Легкие, ЖКТ, яичники, хронический миелолейкоз, лейкемоидная реакция эозинофильного типа, лимфогранулематоз
4. Идиопатический эозинофильный синдром	Болезнь Лёффлера
5. Дерматозы	Пузырчатка, эксфолиативный дерматит
6. Лекарственные препараты	Антибиотики (пенициллин и другие), наперстянка, гепарин, пропранолол
Базофилия (более 0,08´10^9/л)	1. Воспаление	Вирусные инфекции (корь, ветряная оспа), гиперчувствительность немедленного типа
2. Миелопролиферативные заболевания	Хронические лейкозы, эритремия, базофильный лейкоз, идиопатический системный мастоцитоз
3. Эндокринопатии	Микседема, антитиреоидная терапия
Моноцитоз (более 0,8´10^9/л)	1. Физиологические условия	У нормальных новорожденных
2. Инфекционные процессы и заболевания	Бактериальные (туберкулез, сифилис и другие), цитомегаловирусные; возвратная стадия инфекционного процесса, подострый септический эндокардит, иммунопатология (коллагенозы – системная красная волчанка, узелковый периартериит, дерматомиозит)
3. Заболевания желудочно- кишечного тракта	Алкогольное поражение печени, неспецифический язвенный колит, спру
4. Болезни крови и негематологические опухоли	Миелопролиферативные процессы, лимфогранулематоз, гемолитические анемии, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, агранулоцитоз (нейтропения), саркоидоз
Лимфоцитоз (более 4,0´10^9/л)	1. Физиологические условия	В возрасте 4 месяца-4 года
2. Острые инфекции (бактерии, вирусы и паразиты)	Инфекционный мононуклеоз, коклюш, гепатит, ВИЧ, токсоплазмоз и другие
3. Хрон инфекц и неинфекц болез	Бруцеллез, лепра, туберкулез, сифилис, саркоидоз и др.
4. Эндокринопатии	Тиреотоксикоз, надпочечниковая недостаточность
5. Аллергические заболевания	Проявления ГЗТ
6. Лимфопролиферативные	Острый и хронический лимфолейкоз,
заболевания	Лимфосаркома

Значение лейкемоидных реакций состоит в том, что они повышают резистентность организма за счет увеличения общего числа зрелых функционально полноценных лейкоцитов.

ч. Нарушение регуляции эритропоэза. Понятие об анемиях и эритроцитозах. Группа патологических форм эритроцитозов.

Симпатич.н.с - стимулирует, парасимп. – тормозит эритропоэз. Регулир. – гипоталамус – через аденогипофиз (АКТГ, ГТГ, СТГ, ТТГ) и эндокринную систему в и соответств. железы-мишени. Большинство тропных гормонов гипофиза, а также гормоны надпочечн., щит. жел. и мужских половых желез (андрогены) усиливают, а женских половых желез (эстрогены) угнетают эритропоэз.

Основное влияние на частично дифференцируемые клетки эритроидного ряда оказывают цитокины – эритропоэтин, интерлейкины и колониестимулир. Факторы. В норме эритропоэтин образуется в почках, в патологии – еще и в печени, макрофагах костного мозга и селезенки. В почках эритропоэтин синтезируется в спец. структурах внутрикорк. слоя, возможно, в перитубулярных эндотелиальных клетках. Это гликопротеин с молек. массой 34-36 kD, у человека - из 177-192 АМК-ых остатков. К эритропоэтину особенно чувствительны колониеобразующие единицы эритробластов (КОЕ-Э). Под влиянием этого цитокина за 1 неделю число клеток КОЕ-Э может увеличиваться с 8 до 49, а БОЭ-Э даже до 250 клеток, правда, в присутствии остальных стимуляторов эритропоэза. Кроме того, ускоряется деление, созревание и выход ретикулоцитов и эритроцитов в кровеносное русло. Стимуляторами образования эритропоэтина являются гипоксия, андрогены, моноксид углерода, продукты гемолиза. В норме эритропоэтин= 0,01-0,08 МЕ/мл, а при гипоксии и в условиях сниженного показателя гематокрита концентрация эритропоэтина возрастает в сотни раз.

Угнетение эритропоэза наблюдается главным образом в условиях гипероксии, когда синтез эритропоэтина тормозится пропорционально степени оксигенации эритропоэтин-вырабатывающих тканей. Кроме того, микроокружение костного мозга может синтезировать под действием стимуляторов лейкопоэза неспецифические ингибиторы эритропоэза (интерферон, трансформирующий фактор роста-b – b-ТФР, фактор некроза опухоли – ФНО-a, ретиноевую кислоту, ИЛ-5 и другие цитокины).

Количество эритропоэтинов резко возрастает при гипоксии различного происхождения (при кровопотере,массивном гемолизе эритроцитов, продолжительном пребывании на высокогорье и т.д.)
Образование эритроцитов зависит от достаточного поступления Fe и белков, необходимых для синтеза Hb, а также других веществ (например витаминов группы В и особенно В-12). Недостаток этих веществ может приводить к снижению (анемия) или увеличению (полицитемия) количества эритроцитов. Полицитемия (болезнь Вакеза-Ослера)

Эритроцитозы (полицитемии) – это состояния, характеризующиеся увеличением гематокрита, Hb и эритроцитов в периферической крови. Среди эритроцитозов выделяют физиологические и патологические. Те и другие могут быть абсолютными и относительными. Например, абсолютный физиологический эритроцитоз встречается в высокогорных условиях вследствие стимуляции эритропоэза эритропоэтинами, которые вырабатываются под влиянием гипоксии высокогорья, эритроцитозы новорожденных, при стрессе, потере организмом жидкости – обильное потоотделение и т.п.

Патологический эритроцитоз. Выделяют следующие его формы:

I. Первичные эритроцитозы как самостоятельные заболевания:

1) Эритремия (истинная полицитемия, болезнь Вакеза, плетора);

2) Семейные (наследуемые) эритроцитозы.

II. Вторичные (симптоматические) эритроцитозы:

1) Абсолютные эритроцитозы (вследствие усиления эритропоэза или выхода эритроцитов из костного мозга в кровеносное русло);

2) Относительные эритроцитозы:

а) гемоконцентрационные (гиповолемические);

б) перераспределительные.

Анемия (an – отрицание, haima – кровь, синоним – «малокровие») – состояние, характеризующееся снижением содержания Hb и общего количества эритроцитов в единице объема (ниже 4´10¹²/л), сопровождающееся качественными их изменениями. От анемий следует отличать гидремию – увеличение жидкой части крови (гемодилюция) при нормальном общем содержании Hb и красных кровяных телец. В этом случае говорят о «ложной» анемии (инфузия большого количества жидкости, плазмы или сыворотки крови).

2.Ч.Патологические эртироцитозы. Эритремия (болезнь Вакеза). Этиология, патогенез, картина периферической крови.

Патологический эритроцитоз. Выделяют следующие его формы:

I. Первичные эритроцитозы как самостоятельные заболевания:

1) Эритремия (истинная полицитемия, болезнь Вакеза, плетора);

2) Семейные (наследуемые) эритроцитозы.

II. Вторичные (симптоматические) эритроцитозы:

1) Абсолютные эритроцитозы (вследствие усиления эритропоэза или выхода эритроцитов из костного мозга в кровеносное русло);

2) Относительные эритроцитозы:

а) гемоконцентрационные (гиповолемические);

б) перераспределительные.

Первичные эритроцитозы. К ним относят ряд семейно-наследуемых заболеваний с неизвестной этиологией и малопонятным патогенезом и болезнь Вакеза (эритремия, или истинная полицитемия, или плетора). Эритремия – это, по сути, хронический лейкоз с поражением на уровне клетки-предшественницы миелопоэза с характерной для опухолевого процесса неограниченной пролиферацией трансформированной в опухолевую клетки, сохранившей способность дифференцировки по всем трем росткам, кроме эритроидного. Показатель заболеваемости эритремией составляет около 1 на 100000 населения. Имеются сведения о наследственной предрасположенности.

Этиология и патогенез. Причинами-канцерогенны– физ, хим и биол, а условиями реализации их действия – снижение активности антиканцерогенных, антитрансформационных и антицеллюлярных механизмов противоопухолевой защиты орг-ма.

В основе механизма развития эритроцитоза при истинной полицитемии лежит нерегулируемая пролиферация клеток-предшественниц миелопоэза, в результате чего наряду, с приростом эритроцитов, у 60-70 % больных наблюдается гранулоцитоз, моноцитоз и тромбоцитоз (полицитемия). Усиление миелопролиферативных процессов отмечается не только в костном мозге, но и в селезенке, и других органах, где встречаются клетки гемопоэтической ткани. О моноклоновом происхождении миелопролиферации при эритремии свидетельствуют факты обнаружения в эритроцитах, гранулоцитах и тромбоцитах (но не в лимфоцитах) однотипного дефекта хромосом (структурная аберрация, анеуплоидия и т.п.) или ферментов одного типа.

Проявления. В костном мозге плоских и трубчатых костей (как и печени, и селезенке) - признаки неопластической пролиферации миелоидных клеток вплоть до тотальной гиперплазии всех трех ростков с полным вытеснением жира, ускорения обмена в них Fe, низкой резистентности эритроидных клеток к факторам гемолиза и снижения уровня эритропоэтина в плазме. В культуре ткани костного мозга больных истинной полицитемией регистрируется интенсивный рост клеток эритроидного ряда без добавления эритропоэтина.

С другой стороны, предполагается, что усиление эритропоэза при эритремии может быть обусловлено повышенной чувствительностью к эритропоэтинам клеток предшественников эритроидного ряда, у которых произошла мутация в генах, вследствие чего в костном мозге появилась вторая популяция КОЕ-Э. Именно она отличается гиперчувствительностью к эритропоэтину. Количественно она превалирует над нормальной популяцией клеток предшественниц, что и приводит к прогрессирующему и необратимому увеличению воспроизводства эритроцитов. На поздних стадиях болезни нередко развивается так называемый постэритремический миелофиброз с исходом в анемию и тромбоцитопению из-за сокращения «плацдарма» эритропоэза.

В периферической крови на стадии развернутых клинических проявлений наблюдают эритроцитоз (6-12×10¹²/л), ретикулоцитоз, тромбоцитоз (500-1000×10⁹/л), моноцитоз, нейтрофилез (10-20×10⁹/л) с ядерным сдвигом влево до метамиелоцитов, базофильно-эозинофильную ассоциацию, повышенное количество Hb (180-250 г/л), увеличенный гематокрит (60-80 л/л). ЦП - ниже нормы (отставание синтеза Hb от процесса дифференцировки клеток эритроидного ряда), уровень эритропоэтина снижен (в норме 10-80 мМЕд/мл плазмы), нормальная реакция роста и созревания эритроцитов в присутствии эритропоэтина не выявляется.

По мере прогрессирования эритремии развивается артериальная гипертензия вследствие полицитемической гиперволемии, увеличения периферического сопротивления и активации системы ренин-ангиотензин-альдостерон-вазопрессин. В дальнейшем формируются расстройства органно-тканевого кровотока (из-за ишемии, венозной гиперемии, стаза, интраваскулярного нарушения микроциркуляции вследствие замедления кровотока в сосудах микроциркуляторного русла и тромбообразования), нарушения в системе коагуляции крови (гиперкоагуляция или гипокоагуляция из-за снижения скорости кровотока, тромбоцитоза, тромбоцитопатий, атипизма тромбоцитов, высвобождения и потери факторов гемокоагуляции в условиях диффузного тромбообразования – тромбогеморрагический синдром).

В костном мозге наблюдается увеличенное количество элементов миелоидного, включая эритроидный, и мегакариоцитарного ростков. На заключительном этапе болезни развиваются миелофиброз и панцитопения – снижение количества всех или большинства клеток миелоидного ряда.

В отличие от болезни Вакеза, семейно-наследуемые эритроцитозы характеризуются отсутствием миелопролиферативных процессов, однако и им свойственны гиперволемия и другие признаки полицитемий (см. выше). Этиология и патогенез эритроцитозов этой группы остаются неизвестными.

Вторичные эритроцитозы, или полицитемии, являются симптомами того или иного заболевания. В зависимости от механизма развития выделяют абсолютные и относительные эритроцитозы. Относительная полицитемия характеризуется (1) повышенным гематокритом, (2) нормальным объемом циркулирующих эритроцитов и (3) сниженным объемом циркулирующей плазмы. Абсолютная полицитемия характеризуется (1) нарастающим гематокритом (более 51 и 53 л/л у женщин и у мужчин, соответственно) и (2) увеличенным объемом циркулирующих эритроцитов и плазмы. Непосредственной причиной абсолютных эритроцитозов является повышенное образование эритропоэтина почками, которое наблюдается при следующих состояниях:

1. Хроническая экзогенная и эндогенная гипоксия. (Эритроцитоз при гипоксии носит компенсаторный характер).

2. Идиопатическая гиперпродукция эритропоэтина.

3. Некоторые генетически детерминированные, однако, стабильные формы Hb с дефектом глобиновых главным образом β-цепей (их несколько десятков, например, гемоглобин Сан Диего).

4. Локальная ишемия почки (почек), реже печени.

5. Опухоли из клеток почек, продуцирующих эритропоэтин.

6. Гипернефроз и кистоз почек.

7. Трансплантация почек, а также отторжение пересаженной почки.

8. Избыт. продукция АКТГ, ТТГ, СТГ, ГТГ (для мужских полов желез и соответств. гормонов).

9. Активация симпатической нервной системы.

10. Дефект глобина в молекуле Hb.

11. Дефицит 2,3-дифосфоглицерата в эритроцитах.

12. Гепатома (изредка опухоли других органов), где возможна первично повышенная опухолевая продукция эритропоэтина.

13. Гиперпродукция некоторых гормонов, стимулирующих продукцию эритропоэтина – гипертиреоз, гиперкортицизм, гиперандрогенизм.

Вторичные абсолютные эритроцитозы проявляются признаками активации пролиферативных процессов эритроидного ростка костн. мозга. Изменения в перифер. крови такие же, как и при остальных эритроцитозах, за исключением сдвига в числе лейкоцитов и тромбоцитов. Количество ретикулоцитов выше нормы (РИ более 2-2,8 %). В результате развивается умеренная полицитемическая гиперволемия.

Вторичные относительные эритроцитозы характеризуются увеличением количества эритроцитов в единице объема крови без признаков активации пролиферации клеток эритрона в костном мозге и без повышения их абсолютного числа в периферической крови. Наиболее частыми причинами относительного эритроцитоза являются:

(1) гемоконцентрация (потеря организмом жидкости), что обусловливает развитие полицитемической гиповолемии;

(2) экстренный выход в сосудистое русло эритроцитов из органов и тканей, депонирующих кровь, с развитием полицитемической гиперволемии (стресс-реакция, острая гипоксия, гиперкатехоламинемия). Симптоматика вторичных относительных эритроцитозов обусловлена формированием полицитемических нормоволемии или гиперволемии и повышением гематокрита. В связи с полицитемиями возможно развитие соответствующих клинических проявлений умеренного характера.