Синтетические раздражающие средства

Мазь «ФИНАЛГОН» содержит кожный раздражитель нонивамид и сосудорасширяющее средство этинилникотинат.

РАСТВОР АММИАКА (нашатырный спирт) используют для вдыхания при обмороке, опьянении.

МЕТИЛСАЛИЦИЛАТ — метиловый эфир салициловой кислоты, применяют самостоятельно как втирание и в составе ЛИНИМЕНТА МЕТИЛСАЛИЦИЛАТА СЛОЖНОГО, препарата РЕНЕРВОЛЬ.

Раздел III

СИНАПТОТРОПНЫЕ (МЕДИАТОРНЫЕ) СРЕДСТВА

Лекция 9

СТРОЕНИЕ И ФУНКЦИИ СИНАПСОВ. АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ

 

Синапс (synopsis; греч. — «соприкосновение», «соединение») — функциональный (химический) контакт двух нервных клеток или нервной клетки и клетки исполнительного органа. Медиатор (лат. mediator — посредник) — молекула, освобождаемая из нейрона или нейроглии, которая избирательно влияет на электрохимический статус соседних клеток (табл. 12).

Большой вклад в исследование физиологии, биохимии и фармакологии синаптической передачи внесли ученые многих стран:

· Джон Лэнгли создал идею о постсинаптических рецепторах, участвующих в эффектах адреналина, никотина и кураре; предположил, что рецепторы способны возбуждать или тормозить функции эффекторных клеток; описал места выхода вегетативных нервов из ЦНС, их анатомические и функциональные особенности, разделил вегетативные нервы на симпатические и парасимпатические (1901 — 1907);

· Томас Эллиот (студент Лэнгли в Кембридже) установил, что гормон надпочечников адреналин вызывает эффекты, аналогичные раздражению симпатических нервов, предсказал роль адреналиноподобного вещества как медиатора симпатической системы (1905);

· У. Диксон обратил внимание на сходство симптомов отравления алкалоидом мухомора мускарином и эффектов раздражения парасимпатического блуждающего нерва, считал, что блуждающий нерв выделяет мускариноподобное вещество (1907);

· Генри Дейл открыл мускарино- и никотиноподобное влияние ацетилхолина, объяснил короткое действие этого медиатора быстрым гидролизом на холин и уксусную кислоту, выявил антиадренергический эффект алкалоидов спорыньи, описал адренергические и холинергические волокна (1910 — 1936);

· Уолтер Кеннон установил роль адреналиноподобного вещества (симпатин) как симпатического передатчика, вызывающего тахикардию и артериальную гипертензию, отметил различия в действии симпатина (суживает сосуды) и адреналина (суживает или расширяет сосуды), создал концепцию симпато-адреналовой системы (1921 — 1937); Отто Леве впервые экспериментально доказал медиаторный механизм передачи нервных импульсов (1921), совместно с Навратилом идентифицировал медиатор блуждающего нерва (Vagusstqff) как ацетилхолин (1926);

 

Таблица 12. Низкомолекулярные медиаторы

Медиатор	Локализация	Функции	Патологии, обусловленные нарушением обмена медиатора
Амины
Ацетилхолин	Нервно-мышечные синапсы, вегетативные ганглии, надпочечники, каротидные клубочки, кора больших полушарий, базальные ганглии, сетчатка	Моторика, вегетативные функции, функции ноцицептивной системы, пробуждение, обучение, память	Миастения, вегетативные нарушения, болезнь Альцгеймера, старческая деменция
Дофамин	Симпатические ганглии, кора больших полушарий, базальные ганглии, лимбическая система, гипоталамус, средний мозг, сетчатка	Контроль двигательных функций и эмоций	Болезнь Паркинсона, шизофрения
Норадреналин	Периферические симпатические окончания, ствол мозга, проекции в кору больших полушарий, гипоталамус, мозжечок и спинной мозг	Регуляция бодрствования и сна, эмоций	Депрессия, мания, галлюцинации, нарушения сна
Серотонин	Ядра шва ствола мозга, проекции в кору больших полушарий, мозжечок, спинной мозг, сетчатка	Контроль эмоций, сна, терморегуляция, нейроэндокринная регуляция	Депрессия, галлюцинации, нарушения сна
Гистамин	Гипоталамус с проекцией в кору больших полушарий, базальные ганглии, таламус, мозжечок, спинной мозг	Регуляция сна, восприятия боли, полового поведения	Вегетативные нарушения
L-аминокислоты
Глутаминовая кислота	Кора больших полушарий, базальные ганглии, таламус, гипоталамус, мозжечок, ствол мозга, спинной мозг, сетчатка	Возбуждение, двигательные и сенсорные функции (основной медиатор ЦНС)	Эпилепсия, моторные нарушения, расстройства памяти, нейродегенеративные заболевания
Аспарагиновая кислота	Первичная зрительная кора, спинной мозг	Двигательные и сенсорные функции	Не установлены
Глицин	Спинной мозг, продолговатый мозг, сетчатка	Торможение, регуляция двигательных функций и эмоций	Судорожный синдром
ГАМК	Кора больших полушарий, мозжечок, ствол мозга, спинной мозг, сетчатка	Торможение, регуляция двигательных функций, эмоций, условные рефлексы	Хорея, судорожный синдром, депрессия, паркинсонизм
Пурины
АТФ	Уздечка головного мозга, спинной мозг, афферентные нейроны, симпатические нейроны	Функции ноцицептивной системы, контроль над деятельностью внутренних органов	Нарушения болевой чувствительности, сосудистые расстройства
Аденозин	Является продуктом гидролиза АТФ в пуринергических синапсах	Ограничение возбуждения головного мозга	Судорожные состояния

 

· Отто Леве впервые экспериментально доказал медиаторный механизм передачи нервных импульсов (1921), совместно с Навратилом идентифицировал медиатор блуждающего нерва (VaGusstqff) как ацетилхолин (1926);

· Александр Филиппович Самойлов установил, что в передаче импуль­сов по нерву участвуют электрические процессы, для работы нервно-мышечных синапсов необходимы химические процессы; предполо­жил химический механизм торможения в ЦНС (1924);

· В. Фельдберг, Дж. Гэддам, Г. Чанг доказали медиаторную функцию ацетилхолина в различных парасимпатических нервах (1933 — 1936);

· Бернард Катц открыл механизм выделения ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах;

· Василий Васильевич Закусов — автор синаптической теории действия лекарственных средств на ЦНС (1930-е);

· Алексей Васильевич Кибяков установил химический характер переключения импульсов в вегетативных ганглиях (1933);

· Александр Григорьевич Гинецинский исследовал механизмы функционирования нервно-мышечных синапсов и совместно с Леоном Абгаровичем Орбели обнаружил способность симпатических нервов уменьшать утомление скелетных мышц (1935);

· Ульф Эйлер открыл медиаторную роль норадреналина (1946);

· Сергей Викторович Аничков установил синаптический механизм работы каротидных клубочков (1946).

Интересная информация по истории изучения синаптической передачи представлена в сборнике «Теория химической передачи нервного импульса» (Л., 1981).

СТРОЕНИЕ И ФУНКЦИИ СИНАПСОВ

В синапсах различают две контактирующие мембраны:

· передающая пресинаптическая мембрана аксона;

· воспринимающая постсинаптическая мембрана нервной клетки (тело, дендрит, аксон) или клетки исполнительного органа.

Между пресинаптической и постсинаптической мембранами находится синоптическая щель шириной 20 — 40 нм. Она заполнена полисахаридным гелем, имеет каналы для диффузии медиатора. Синапс ограничен соединительнотканными филаментами, препятствующими выходу медиатора в кровь.

Низкомолекулярные медиаторы синтезируются в окончаниях аксона и депонируются в связи с белком в синоптических пузырьках (везикулы). Медиаторы-пептиды образуются в теле нейрона и в составе синаптических пузырьков транспортируются быстрым аксоплазматическим током в пресинаптическую зону. Синаптические пузырьки формируются из мембраны эндоплазматического ретикулума.

Во время потенциала покоя через пресинаптическую мембрану выделяются единичные кванты медиатора. Они вызывают миниатюрные потенциалы действия (0,1 — 3 мв) на постсинаптической мембране, необходимые для поддержания физиологической реактивности органов и тонуса скелетных мышц.

Работа синапса начинается с потенциала действия пресинаптической мембраны. Положительный заряд на внутренней поверхности пресинаптической мембраны вызывает слипание с ней отрицательно заряженных синаптических пузырьков. Входящие в аксоплазму ионы кальция катализируют взаимодействие белков пресинаптической мембраны

(нейрексин, синтаксин, SNAP-25[3]) с белками синаптических пузырьков (синаптостигмин, синаптобревин[4]). В пресинаптической мембране открывается канал (синаптопор) для экзоцитоза (выброса) квантов медиатора в синаптическую щель (опустошается 300 — 2000 синаптических пузырьков).

Освобождение ацетилхолина тормозит самый сильный яд микробного происхождения — ботулинический токсин, продуцируемый анаэробной бактерией Clostridium botulinum. Он ингибирует синтаксин, SNAP-25 и синаптобревин (подробнее см. в лекции 18).Токсин паука «черная вдова», связываясь с нейрексином на пресинаптической мембране, вызывает массивный выброс ацетилхолина.

Циторецепторы медиаторов прямо регулируют проницаемость ионных каналов или посредством G -белков открывают ионные каналы, изменяют активность мембраносвязанных ферментов — аденилатциклазы и фосфолипаз. Ферменты катализируют синтез вторичных мессенджеров — цАМФ, инозитолтрифосфата и диацилглицерола.

Пресинаптические циторецепторы путем активации или блокады кальциевых каналов влияют на выделение медиаторов.

После взаимодействия с рецепторами медиаторы исчезают из синаптической щели в результате различных процессов. Основное значение имеют:

· нейрональный захват — активный транспорт через пресинаптическую мембрану в синаптические пузырьки для участия в повторной передаче импульсов (норадреналин, дофамин, серотонин, ГАМК, глицин, глутаминовая кислота);

· экстранейрональный захват — депонирование в исполнительных органах;

· ферментативное расщепление (ацетилхолин, медиаторы-пептиды).

В последние годы появились новые данные о функциях медиаторов. Они могут освобождаться из нейроглии и действовать на циторецепторы нейроглии. В нервно-мышечных синапсах ацетилхолин выделяется не только из окончаний двигательных нервов, но и из шванновских клеток. Циторецепторы к медиатору могут располагаться на клетках-мишенях, значительно удаленных от места выброса, при этом передача сигнала становится медленной и диффузной. Не получает подтверждения принцип Г. Дейла «один нейрон — один медиатор». Выделение большинства классических медиаторов сопровождается одновременным выбросом нейропептидов. В синапсах спинного мозга нейроны выделяют 2 тормозящих медиатора — ГАМК и глицин. В головном мозге нейроны могут освобождать тормозящий и возбуждающий медиаторы — ГАМК и АТФ.