Распределение веществ в организме.

Зависит от:

§ Связи с белками крови

§ От кровоснабжения органа.

1. Сердце, печень, почки – хорошее.

2. Жировая ткань, мышечная, костная – депо.

 

Биологические барьеры.

Гистоофтальмический

Гистотестикулярный

Гематоэнцефалический (ГЭБ) – биологические мембраны, отделяющие ткань мозга и СМЖ от крови (эндотелиальные клетки стенки капилляров). Лучше – неполярные липофильные, при нарушении целостности – полярные. Н-р: цефалоспорины 3 поколения – цефатоксим, цефтреаксом, димедрол, изониазид.

Плацентарный барьер – разделение кровообращения матери и плода. Проницаемость повышается с 32-35 недель беременности. М<500-быстро; М>1000-нет! ЛВ почти не биотрансформируются в организме плода (учитывать период времени до родов!). Проницаемость повышается при токсикозе, гипоксии, кровотечении, различных эндокринных расстройствах.

Отрицательное влияние ЛВ на эмбрион и плод:

· Тератогенность – нарушение органогенеза (пороки развития конечностей, ЦНС, сердца). Препараты: фенобарбитал, дифенин, метотрексат, андрогены, пероральные контрацептивы.

· Эмбриотоксичность – повреждение неимплантированной бластоцисты (до 12 недель). Препараты: барбитураты, салицилаты, СА, фуросемид, эстрогены, никотин.

· Фетотоксическое действие – отрицательное влияние после 12 недель и на зрелый плод. Н-р: индометацин – нестероидное противовоспалительное средство – преждевременное закрытие артериального протока; Анаприлин – влияет на ритм сердца – пожжет повлиять вплоть до остановки сердца плода;

Депонирование - После всасывания или непосредственного введения в кровоток лекарственного вещества начинается его распределение в организме. В зависимости от способности связываться с тканями лекарство может распределяться в организме равномерно или избирательно депонироваться (накапливаться) в том или ином органе или ткани (например, йод депонируется в щитовидной железе).

2. Нейролептики – антипсихотические вещества – это средства устраняющие основные симптомы психоза – бред и галлюцинации. Используется при психозах, в частности при шизофрении.

Шизофрения – ненормальное восприятие. Есть продуктивная симптоматика и негативная шизофрении. Продуктивная – бред, галлюцинации, нарушение мышления. Негативная – снижение уровня эмоционального реагирования – эмоциональная уплощенность, апатия, социальная отрешенность, ограничение контактов, сужение интересов, обеднение речи, прогрессирующее слабоумие.

Невроз – адекватное восприятие, но неадекватная реакция.

Классификация антипсихотиков по химической структуре:

1) Типичные нейролептики

v Производные Фенотиазина, трициклическая структура:

1. Алифатические – Хлопромазин (Аминазин), Левомепромазин (Тизерцин)

2. Пиперазиновые производные – Трифтазин, Этаперазин, Фторфеназин (Модитен), Фторфеназин деканоат

3. Пиперидиновые – Перициазин (Неулептил), Тиоридазин (Сонопакс)

v Производные бутирфенона:

1. Галоперидол, Дроперидол, Трифлуперидол (Триседил)

2. Производные тиоксантена – Хлорпротиксен

3. Индола – Карбидин

è Экстрапирамидные расстройства – ригидность, тремор

2) Атипичные или нетипичные

1. Бензамиды – Сульпирид (Эглонил) + антидеприссивный эффект + цитопротекторное действие (хорошо при ЯБЖ)

2. Дибензодиазепины – Клозапин (Азалептин) – сильный побочный эффект – угнетение кроветворения (агранулоцитоз), восстановили, т.к. хорошо ц больных с устойчивыми формами. Оламзопин (Зипрекса) – заменитель Клозапина

3. Сероквель

è Не вызывают экстрапирамидных расстройств

è Меньше нейроэндокринных нарушений

è Действуют на различные подтипы рецепторов

è Устраняют и «негативную» симптоматику

Механизм действия

· Блок дофаминовых рецепторов мезолимбической сструктуры головного мозга (D-2 рецепторов)

· Блок адренергических (α), серотонинергических структур (РФ, лимбическая система, гипоталамус)

Основные фарм.эффекты, на примере Аминазина:

· Антипсихотический

· Нейролептический – на фоне ясного сознания и контакта наступает психомоторная заторможенность, угнетение болевой активности, инстинктов и эмоциональная индифферентность – безразличие к окружающему.

· Психоседативный – связан с болоком и H1 и альфа рецторов цнс

· Миорелаксирующий

· Потенцирующий

· Противорвотный, связан с блоком дофаминовых рецепторов тригерной зоны рвотного центра – только рвота токсического характера!

· Антигистаминный – блок H1 рецепторов

· Гипотермический – снижает и нормальную температуру тела, особенно на фоне низкой температуры окружающей среды. Используют в хирургии – искусственное ослажнение, с искусственным кровообращением – операции на сердце. Также при токсической температуре, не снимаемой другими средствами

· Гипотензивный – блок α-1 рецепторов

Применение Аминазина:

~ Шизофрения, острый психоз, острое психомоторное возбуждение

~ Потенцирование действия наркозных, снотворных, анальгетиков

~ Токсическая рвота (цитостатики, лучевая терапия, наркоз), икота

~ Искусственная гипотермия при злокачественной гипертермии

Побочные эффекты:

§ Экстрапирамидные расстройства – тремор, акинезия, ригидность (скованность)- обусловлена нарушением обмена дофамина в ядрах стриополидарной системы – блок дофаминовых рецепторов черной субстанции à растормаживание стриополидарной системы

§ Каталепсия (захват, удерживание) – невозможность совершать произвольные движения, и возможность сохранять длительное время неудобную позу – высшее проявление нейролептического действия

§ Снижение АД

§ Контактный дерматит, фотосенсибилизация

§ Эндокринные нарушение – повышается секреция пролактина à нарушение менструального цикла, блок образования ГТГ – гинекомастия, галакторея

§ Депрессия

§ Гепатотоксичность

§ М-ХБ: глаукома, мидриаз, нарушение аккомодации, сухость во рту, охриплость голоса, нарушение глотания, запор, затрудненное мочеиспускание, запор

§ Нарушение кроветворнеия – тромбоцитопения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, лейкопения

§ Злокачесвтенный нейролептический синдром – повышение тонуса скелетных мышц, гипертермия, колебания АД

Пиперазиновые производные фенотиазина

Более выражены эффеткы – антипсихотический, противорвотный.

Экстрапирамидные расстройства

Гиперпролактинемия

Мененее выражены – альфа АБ и М-ХБ

Пиперидиновые проиводные фенотиазина

Менее выражен седативный, антипсихотивный эффекты.

Все выражено в меньшей степени. Применяются у больных с психопатоподобным состоянием, при нарушениях поведения, расстройствах контакта, при агрессивности, оппозиция к родителям – «корректоры» поведения

Галоперидол – мощное антипсихотическое, противорвотное, нет М-ХБ, в меньшей степени α-АБ

Дроперидол – парентерально в ампулах, подкожно, в вену. Быстро, сильно и коротко. Антипсихотический и противорвотный – мощные. С фентанилом для нейролептоанальгезии (НЛА), при гипертоническом кризе.

Хлорпротиксен – успокаивающее и антипсихотическое; умеренное антидепрессивное; редко экстрапирамидные расстройства

3.Желчегонные и гепатопротекторы в учебнике

Билет 11

4. 1. Пути выведения лекарственных веществ из организма, значение, понятие о квоте элиминации, периоде полувыведения (Т 1/2) и общем плазматическом клиренсе. Зависимость действия лекарственных веществ от пути выведения, примеры.

Выведение неизмененного лекарственного вещества или его метаболитов осуществляется всеми экскреторными органами (почками, кишечником, легкими, молочными, слюнными, потовыми железами и др.).

Основным органом выведения лекарств из организма являются почки. Выведение лекарств почками происходит путем фильтрации и с помощью активного или пассивного транспорта. Липоидорастворимые вещества легко фильтруются в клубочках, но в канальцах они вновь пассивно всасываются. Препараты, слабо растворимые в липоидах, быстрее выводятся с мочой, поскольку они плохо реабсорбируются в почечных канальцах. Кислая реакция мочи способствует выведению щелочных соединений и затрудняет экскрецию кислых. Поэтому при интоксикации лекарствами кислого характера (например, барбитуратами) применяют натрия гидрокарбонат или другие щелочные соединения, а при интоксикации алкалоидами, имеющими щелочной характер, используют аммония хлорид. Ускорить выведение лекарств из организма можно и назначением сильнодействующих мочегонных средств, например, осмотических диуретиков или фуросемида, на фоне введения в организм большого количества жидкости (форсированный диурез). Выведение из организма оснований и кислот происходит путем активного транспорта. Этот процесс идет с затратой энергии и с помощью определенных ферментных систем-переносчиков. Создавая конкуренцию за переносчик каким-либо веществом, можно замедлить выведение лекарства (например, этамид ипенициллин секретируются с помощью одних и тех же ферментных систем, поэтому этамидзамедляет выведение пенициллина).

Препараты, плохо всасывающиеся из желудочно-кишечного тракта, выводятся кишечником и применяются при гастритах, энтеритах и колитах (например, вяжущие средства, некоторыеантибиотики используемые при кишечных инфекциях). Кроме того, из печеночных клеток лекарства и их метаболиты попадают в желчь и с нею поступают в кишечник, откуда либо повторно всасываются, доставляются в печень, а затем с желчью в кишечник (кишечно- печеночная циркуляция), либо выводятся из организма с каловыми массами. Не исключается и прямая секреция ряда лекарств и их метаболитов стенкой кишечника.

Через легкие выводятся летучие вещества и газы (эфир, закись азота, камфора и т.д.). Для ускорения их выброса необходимо увеличить объем легочной вентиляции.

Многие лекарственные препараты могут экскретироваться с молоком, особенно слабые основания и неэлектролиты, что следует учитывать при лечении кормящих матерей.

Некоторые лекарственные вещества частично выводятся железами слизистой оболочки полости рта, оказывая местное (например, раздражающее) действие на путях выведения. Так, тяжелые металлы (ртуть, свинец, железо, висмут), выделяясь слюнными железами, вызывают раздражение слизистой оболочки полости рта, возникают стоматиты и гингивиты. Кроме того, они вызывают появление темной каймы по десневому краю, особенно в области кариозных зубов, что обусловлено взаимодействием тяжелых металлов с сероводородом в полости рта и образованием практически нерастворимых сульфидов. Такая "кайма" является диагностическим признаком хронического отравления тяжелыми металлами.

При длительном применении дифенина и вальпроата натрия (противосудорожныепрепараты) раздражение слизистой оболочки десны может быть причиной возникновения гипертрофического гингивита ("дифениновый гингивит").Уровень элиминации любого лекарственного вещества оценивают при помощи двух основных тестов:

• во-первых, определяют время, в течение которого элиминирует половина введенной дозы химиопрепарата, то есть находят полупериод жизни последнего (Т 1/2);
• во-вторых, вычисляют процент той части однократной дозы препарата, которая элиминирует на протяжении суток (коэффициент, или квота, элиминации).

Эти два критерия элиминации любого лекарственного вещества не являются стабильными, ибо зависят от комплекса условий. Среди последних существенная роль отводится свойствам самого препарата и состоянию организма. Они зависят от скорости метаболизма лекарственного вещества в тканях и жидких средах организма, интенсивности его экскреции, функционального состояния печени и почек, пути введения химиопрепарата, длительности и условий хранения, липоидорастворимости, химического строения и т. д.
Элиминация жирорастворимых, ионизированных лекарственных веществ, связанных с белками, осуществляется медленнее» чем препаратов водорастворимых, ионизированных, не связанных с белками. При введении высоких доз лекарственных средств элиминация их удлиняется, что обусловлено интенсификацией всех процессов, участвующих в транспорте, распределении, метаболизме и выделении химиопрепаратов.
Элиминация большинства лекарственных средств у детей значительно ниже, чем у взрослых. Особенно замедлена она у недоношенных детей первых месяцев жизни. Резко удлиняют элиминацию врожденные и приобретенные энзимопатии (недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, N-ацетилтрансферазы в др.), заболевания печени и почек, протекающие с недостаточностью их функций.
На скорость элиминации влияют и другие факторы: пол больного, температура тела, физиологические биоритмы, пребывание ребенка в постели и т. д. Данные о полупериоде жизни препаратов позволяет врачу более обоснованно назначать разовую и суточную, дозу того или иного лекарственного средства, кратность введения его.

Транквилизаторы

Это вещества избирательно устраняющие отрицательные эмоции – страх, тревогу, напряжение, агрессию.

Синонимы:

v Атарактики

v Анксиолитики – растворяющие тревогу

v Антифобические – против страха

Классификация:

1) Производные бензодиазепина

· Диазепам (Реланиум, Седуксен, Сибазон)

· Феназепам

· Оксазепам (Нозепам, Тазепам)

· Альпразолам (Алзолам, Золдак)

· Лоразепам

· Тофизопам (Грандаксин)

· Медазепам (Мезапам, Рудотель)

2) Производные разных химических групп

§ Буспирон – агонист серотониновых рецепторов

§ Афобазол

§ Мебикар

§ Гидроксизин (Атаракс)

§ Оксилидин

 

Механизм действия:

· Анатомический субстрат – лимбическая система, гипоталамус, РФ ствола мозга, таламические ядра

· ГАМК-ергическое торможение – «бензодизепиновые» рецепторы + рецепторы ГАМК

· ГАМК – реализует функции через открытие в мембране нейрона каналов для ионов хлора

Рисунок смотри на снотворные

Фармакологические эффекты

~ Анксиолитический – снижение страха, тревоги, напряжения

~ Седативный – успокаивающий (не основной, средства с седативным эффектом)

~ Снотворный – особенно при нарушении процесса засыпания

~ Противосудорожный

~ Противоэпилептический

~ Миорелаксирующий (Зачет: почему транквилизаторы противопоказаны при миастении. Миастения – мышечная слабость à они обладают миорелаксирующий действием, центральный компонент – миорелаксирующий)

~ Потенцирующий

~ Амнестический – в больших дозах

~ Вегетотропный – снижение активности симпатико-адреналовой системы

Применение

v Главное применение, в отличие от нейролептиков (при психозе) – невроз (неадекватная реакция на нестандартную ситуацию)

v Бессонница

v Психосоматический нарушения (ГБ, стенокардия, аритмии, ЯБЖ, БА и др.)

v Премедикация и атаральгезия (разновидность потенцирования наркоза)

v Судороги, эпилепсия

v Спастические состояния (при поражениях головного мозга), гиперкинезы

v Абстиненция при алкоголизме и наркомании

Побочные эффекты

Ø Нарушение внимания, памяти

Ø Сонливость, мышечная слабость, нарушение координации движений

Ø Привыкание

Ø Лекарственная зависимость

Ø Импотенция

Ø Не совместимы с алкоголем (потенцируют их действие)

«Дневные» транквилизаторы

ü Мезапам (Рудотель)

ü Грандаксин (Тофизопам)

ü Мебикар

ü Афобазол – не бензидиазепиновый. Мембранный модулятор ГАМК-реуепторного комплекса – приближает к физиологической норме – максимально физиологический механизм. Обладает мембранопродуктивными совйствами. Не вызывает ни привыкание, ни вялости и сонливости.

Противопоказания

o Миастения

o Заболевания печени и почек

o Водителям и лицам, выполняющим точные виды деятельности

o Алкоголь совместно

o Беременность – I триместр

3. Происхождение препаратов инсулина:

~ Рекомбинантные инсулин (ИНС) человека (метод генной инженерии) – НМ

~ Из ПЖ (поджелудочная железа) свиньи (Суинсулин) – С

От степени очистки – МП (монопиговые, монокомпонентные) или МК (МС)

Инсулин вводится только парентерально – шприцы, шприц-ручка с картриджем (пенфилл).

Классификация

1) Короткого действия 30мин (начало действия) – 2-4ч. (через какое время пик действия, обязательно должен приходится на прием пищи) – 6-8ч (общая длительность действия) – п/к, в/м, в/в.

o Актрапид НМ

o Хумулин Регуляр

o Хоморап

o Хумалог (ч\з15- до 4 ч)

· Актрапид МС (свиной)

· Илетин II Регуляр (свиной)

2) Средней длительности (+ протамин, Zn) – 2ч – 6-12ч – 20-24ч – п\к.

o Протафан НМ Хумулин НПХ

o Изофан Инсулин НМ

o Монотрад НМ

o Хумулин Л

· Протафан МС

· Монотрад МС

3) Длительного действия – 4ч – 8-18ч – 28ч – п\к.

o Ультратард НМ

o Беспиковый инсулин длительного действия (24ч) – Инсулин гларгин (Лантус) – снимает риск ночной гипогликемии

Показания к применению:

Ø СД I типа (ИЗСД – инсулин зависимый сахарный диабет);

Ø Гипотрофия, анорексия, фурункулез, длительные ИЗ (инфекционные заболевания), плохозаживающие раны;

Ø В составе поляризующей смеси (К, Сl, глюкоза, инсулин);

Ø Иногда, лечение психических больных;

Принципы инсулинотерапии:

~ Первично – в стационаре индивидуально! (выбор, доза – гликемия, глкозурия). 1 единица утилизирует 4-5 г сахара, полединицы на кг;

~ Подбор дозы при коме и прекоматозном состоянии – только короткого действия!

~ Максимальная гипогликемия = прием пищи;

~ Диета!

~ Комбинация КД (короткого действия) + ДД (базальная и стимулированная секреция);

4) Бифазные препараты (2 в 1, КД + ДД):

o Микстард 30 НМ

Побочные эффекты:

1. Липодимтрофия на месте инъекции, по этому места меняются;

2. Аллергические реакции;

3. Передозировка – гипогликемия;

Синтетические пероральные противодиабетические средства:

Используются при СД II типа (ИнеЗСД).

a) Снижается секрецию инсулина и уменьшается активность β-клеток.

b) Резистентность тканей к инсулину. Снижение количества рецепторов или их чувствительности к инсулину.

Классификация:

1) Производные сульфонилмочевины:

1. Букарбан Хлорпропамид. Используются они редко, в больших дозах, короткодействующие.

2. Глибенкламид (Манинил), Глипизид (Минидиаб), Гликвидон (Глюренорм), Гликлазид (Диабетон) + ААГ

3. Глимепирид (Амарил) – пролонгированность действия.

Механизм действия: стимулируют секреию эндогенного инсулина, при этом снижается К_атфβ –клеток à деполяризация à открытие кальциевых каналов à повышение кальция в клетке à дегрануляция с повышение секреции инсулина.

Побочные эффекты: гипогликемия, лейкопения и агранулоцитоз, нарушение функции печени, ЩЖ, диспепсия, нарушение вкусовых ощущений, аллергия.

2) Бигуаниды – Метморфин (Глиформин), он же Сиофор 500. Стимулируется захват глюкозы периферическими тканями (ПТ) и угнетает глконеогенез (ГНГ) в печени и всасывание глюкозы в кишечнике. Снижается аппетит, активируется липолиз, и угнетается липогенез.

Побочные эффекты: металлический привкус во рту, диспепсия, нарушение всасывания витаминов (В12).

Глибомет = Глибенкламид + метморфин.

3) Ингибиторы α-глюкозидаз:

o Акарбоза (Глюкобай) – внутрь, 2 р\сут.

Уменьшается всасывание углеводов в кишечнике.

Побочные эффекты: метеоризм, диарея.

4) Прандиальные регуляторы гликемии – глимиды:

o Натеглинид (Старликс) – производное АК ФА

o Рпеаглинид (Новонорм) – производное бензойной кислоты

Блокируют КАТФ-зависимые βклетки. Действуют быстро и коротко.

5) Инсулиновые сенситизаторы (тиазолидиндионы):

o Пиоглитазон (Актос)

o Росиглитазон (Авандия)

Используются при непереносимости обычной терапии.

Повышают чувствительность тканей к инсулину. Угнетают ГНГ в печени. Применяют 1 раз в сутки.

6) Инкретины (инкреция – поступление продукта, вырабатываемого эндокринными железами, непосредственно в кровяное русло):

Гормоны, повышающие секрецию инсулина в ответ на прием пищи, и вырабатываются в кишечнике (до 70% постпрандиальной секреции инсулина у здоровых людей).

Значительно снижает у больных СД II и с нарушением толерантности к глюкозе (НТГ).

o Глкозозависимый инсулинотропный полипептид (GIP; ГИП)

o Глюкагон-подобный пептид (GLP-1; ГПП-1)

Эффекты ГПП-1:

~ Стимуляция глюкагон-зависимой секреции INS (эффект инкретина) – действие зависит от концентрации глюкозы а ПК, и прекращается при ее снижении менее 3.0 ммоль/л – не может вызвать развитие выраженной гипогликемии

~ Уитопротекторный – увеличение массы β-клеток, стимуляция неогенеза.

~ Блокируется апоптоз β-клеток

~ Митотическое действие на β-клетки – увеличение дифференцировки новых β-клеток из клеток – предшественников эпителия панкреатического протока.

~ Угнетает секрецию глюкагона.

~ Блокируется опорожнение желудка – чувство насыщения – анорексигенное действие

Инактивация ГПП-1:

· Дипептидилпептидаза 4 (ДПП-4)

· Короткий период полужизни – 60-90 сек

Агонисты ГПП-1:

o Лираглутид (Виктоза) – аналог человеческого ГПП-1 с периодом полураспада около 13 часов. 1 раз в сутки п\к (+ снижение массы тела, снижение АД)

o Эксенатид

o Ингибитор ДПП-4 – Ситаглиптин (Янувия) – предотвращает гидролиз инкретинов à активируют плазменные концентрации активных форм ГПП-1 и ГИП. 1 таб 1 раз в сутки.

Билет 12

1. Биотрансформация лекарственных веществ. Реакции I и II этапов метаболизма. Индукторы и ингибиторы микросомальных ферментов (примеры).

Биотрансформация (метаболизм) — изменение химической структуры лекарственных веществ и их физикохимических свойств под действием ферментов организма. Основной направленностью этого процесса является превращение липофильных веществ, которые легко реабсорбируются в почечных канальцах, в гидрофильные полярные соединения, которые быстро выводятся почками (не реабсорбируются в почечных канальцах). В процессе биотрансформации, как правило, происходит снижение активности (токсичности) исходных веществ.
Биотрансформация липофильных ЛВ в основном происходит под влиянием ферментов печени, локализованных в мембране эндоплазматического ретикулума гепатоцитов. Эти ферменты называются микросомальными, потому что
они оказываются связанными с мелкими субклеточными фрагментами гладкого эндоплазматического ретикулума (микросомами), которые образуются при гомогенизации печеночной ткани или тканей других органов и могут быть выделены центрифугированием (осаждаютсяв так называемой «микросомальной» фракции).
В плазме крови, а также в печени, кишечнике, легких, коже, слизистых оболочках и других тканях имеются немикросомальные ферменты, локализованные в цитозоле или митохондриях. Эти ферменты могут участвовать в метаболизме гидрофильных веществ.
Различают два основных вида метаболизма лекарственных веществ (этапы):
• несинтетические реакции (метаболическая трансформация);
• синтетические реакции (конъюгация).

биотрансформация (реакции метаболизма 1-й фазы), происходит под действием ферментов - окисление, восстановление, гидролиз.

конъюгация (реакции метаболизма 2-й фазы), при которой происходит присоединение к молекуле вещества остатков других молекул (глюкуроновой, серной кислот, алкильных радикалов), с образованием неактивного комплекса, легко выводимого из организма с мочой или калом.

Лекарственные вещества могут подвергаться или метаболической биотрансформации (при этом образуются вещества, называемые метаболитами), или конъюгации (образуются конъюгаты). Но большинство Л В сначала метаболизируется при участии несинтетических реакций с образованием реакционноспособных метаболитов, которые затем вступают в реакции конъюгации.
Кметаболической трансформации относятся следующие реакции: окисление, восстановление, гидролиз. Многие липофильные соединения подвергаются окислению в печени под влиянием микросомальной системы ферментов, известных как оксидазы смешанных функций, или монооксигеназы. Основными компонентами этой системы являются цитохром Р450 редуктаза и цитохром Р450 гемопротеин, который связывает молекулы лекарственного вещества и кислород в своем активном центре. Реакция протекает при участии НАДФН. В результате происходит присоединение одного атома кислорода к субстрату (лекарственному веществу) с образованием гидроксильной группы (реакция гидроксилирования).

Под действием некоторых лекарственных веществ (фенобарбитал, рифампицин, карбамазепин, гризеофульвин) может происходить индукция (увеличение скорости синтеза) микросомальных ферментов печени. В результате при одновременном назначении с индукторами микросомальных ферментов других препаратов (например, глюкокортикоидов, пероральных контрацептивов) повышается скорость метаболизма последних и снижается их действие. В некоторых случаях может увеличиваться скорость метаболизма самого индуктора, вследствие чего уменьшаются его фармакологические эффекты (карбамазепин).
Некоторые лекарственные вещества (циметидин, хлорамфеникол, кетоконазол, этанол) снижают активность (ингибиторы) метаболизирующих ферментов. Например, циметидин является ингибитором микросомального окисления и, замедляя метаболизм варфарина, может повысить его антикоагулянтный эффект и спровоцировать кровотечение. Известны вещества (фуранокумарины), содержащиеся в грейпфрутовом соке, которые угнетают метаболизм таких лекарственных веществ, как циклоспорин, мидазолам, алпразолам и, следовательно, усиливают их действие. При одновременном применении лекарственных веществ с индукторами или ингибиторами метаболизма необходимо корректировать назначаемые дозы этих веществ.

2. Ненаркотические анальгетики

Отличие от наркотических – всем!

Нет у ненаркотических: психотропного, снотворного, противокашлевого действия, эйфории не вызывает и ЛЗ. Не угнетает дыхательный центр. По показаниям они купируют преимущественно боли воспалительной природы.

Например: зубная, головная, суставная, мышечная боль, боли связанные с воспалительными заболеваниями органов малого таза.

Основные эффекты

Анальгезирующий эффект

Противовоспалительный

Жаропонижающий

Классификация

1. Неизбирательные ингибиторы ЦОГ (циклооксигеназа)

Производные салициловой кислоты – салицилаты: Ацетилсалициловая кислота (Аспирин), Аспирин Каардио, Тромбо АСС (аспирин в сниженной дозировке, для лечения ИБС), Салициламид, Метилсалицилат, Ацелизин, Отинум (содержит холинсалицилат).

Комбинированные с Цитрамоном: Цитрамон П, Цитрапар, Цитрапак, Аскофен, Алька-Зельтцер, Алька-прим, Аспирин УПСА с витамином С.

Производные Пирозолона: 1. Матамизол (Анальгин), комбинированные (анальгин+спазмолитики) – Баралгин, Спазган, Триган; 2. Бутадион – более выражен противоввл=оспалительны эффект, можно использовать при подагре (увеличивает выведение).

Производные Анилина (парааминофенола, парацетамола): парацетамол; комбинированные – Колдрекс, Фервекс, Солпадеин, Панадол экстра, Цитрамон, Аскофен.

НПВС – производные усксусной кислоты: индолуксусной кислоты – Индометацин (Метиндол); фенилуксусной кислоты – Диклофенак – натрия (Вольтарен, Ортофен).

Производные пропионовой кислоты: фенилпропионовой – Ибупрофен (Бруфен, Нурофен); Нафтилпропионовой – Напроксен (Напросин).

Оксикамы: Пироксикам: производные антраниловой кислоты – Мефенамовая кислота; проивзодные пирролизин-карбоксиловой кислоты – Кеторолак (Кетаов, Кеторол).

2. Избирательные ингибиторы ЦОГ-2: Мелоксикам (Мовалис), Целекоксиб (Целебрекс), Нимесулид (Найз).

Выраженная обезболивающая активность:

· Кеторолак

· Ибупрофен

· Напроксен

· Парацетамол

· Анальгин

Механизм противовоспалительного действия

Все ингибирут циклооксигеназу (ЦОГ) à нарушается образование простагландиноа Е2, I2 (они накапливаются в очаге воспаления), и потенцируют действия других медиаторов воспаления.

ЦОГ взялся:

Фосфолипиды + фосфолипаза А2, ингибируется ГК àАрахидоновая кислота + ЦОГ-1,2 (ингибируется НПВС) = образуются простагландины – I2, и другие, Тромбоксаны.

Арахидоновая кислота + Липооксигеназа = Лейкотриены.

*НПВС – нестероидные противовоспалительные препараты.

ЦОГ существует в виде нескольких изоферментов:

· ЦОГ-1 – фермент сосудов, слизистой оболочки желудка, почек. Участвует в образовании Pg (простагландинов), регулирующих физиологические процессы в организме.

· ЦОГ-2 – активируется при воспалении.

· ЦОГ-3 – участвует в синтезе Pg ЦНС.

Влияние на фазы воспаления

o Альтерация:

Стабилизируют лизосомы и препятствуют высвобождению гидролитических ферментов – протеаз, липаз, фосфатаз

Ингибируют (снижают) ПОЛ (перекисное окисление) в лизосомальной мембране.

o Экссудация:

Снижается активность медиаторов воспаления (гистамин, серотонин, брадикинин), гиалуронидазы.

Уменьшается проницаемость стенки сосудов à уменьшается отек, улучшение микроциркуляции, т.е. рассасывающее действие.

o Пролиферация:

Ограничивают активность стимуляторов деления фибробластов (серотонин, брадикинин), т.е. снижается образование соединительной ткани.

Нарушают энергопродукцию, обеспечивающую пролиферацию (ограничивают биоэнергетику воспаления, снижает синтез АТФ).

Снижается формирование соединительной ткани, и синтез коллагена.

Механизм анальгезирующего действия

Периферический (основной) – обусловлен противовоспалительным компонентом: уменьшает отек, и уменьшает раздражение болевых рецепторов.

Центральный (не ведущий, и выражен в меньшей степени) – ограничивает накопление Pg в головном мозге – ингибирует ЦОГ-3 (парацетамол); уменьшает проведение болевых импульсов по восходящим волокнам; снижает передачу болевых импульсов в области таламуса.

Механизм жаропонижающего действия

Лихорадка – носит защитный характер.

Pg Е1 и Е2 преоптической области гипоталамуса – накопление цАМФ – нарушение соотношения Na и Ca – сосуды суживаются – преобладает теплопродукция.

Блок ЦОГ à уменьшение синтеза Pg и à восстановление равновесия между теплопродукцией и теплоотдачей.

Показания к применению:

Ревматоидный артрит, артрит неревматоидной природы, анкилозирующий спондилоартрит, миалгия, невралгия, зубная боль, головная боль, алгодисменория, послеоперационные боли.

Салицилаты:

Салициловая кислота: антисептическое действие, отвлекающее, раздражающее, кератолитическое (против мозолей).

Ацетилсалициловая кислота:

Дополнительно к 3 эффектам – угнетение образования тромбоксанов – антиагрегатное действие. Для профилактики тромбообразования при ИБС (малые дозы).

Побочные эффекты салицилатов

o Ульцерогенное действие – способность изъязвлять слизистые, т.к. неизбирательное действие.

o Кровотечения (желудочные, носовые, маточные, кишечные)

o Бронхоспазм (больше для астматиков)

o Синдром Рейе (до 12 лет) – энцефалопатия, некроз печени на фоне вирусных заболеваний

o Неврологические и психические расстройства

o Тератогенное действие

Пиразолоны

Побочные эффекты:

- угнетение кроветворения

- аллергические реакции

- ульцерогенное действие

- нефротоксичность, гепатотоксичность – в основном для Бутадиона

 

Производное анальгина – парацетамол – считается самым безопасным анальгетиком

· Нет противовоспалительного действия, т.к. ингибирует ЦОГ-3 в ЦНС, в периферических тканях синтез простогландинов не нарушается.

· Хорошая переносимость

· Небольшая терапевтическая широта

Особенности биотрансформации (взрослые):

~ 80% конъюгация с глюкуронидом

~ 17% гидроксилироавние (цитохром Р-450)

è В результате образуется активный метаболит – N-ацетил-бензохинонимин (токсичен!) à он же конъюгирует с глютатионом (терапевтические дозы)

Токсические дозы – N-ацетил-бензохинонимин инактивируется частично

При передозировке:

o Накопление N-ацетил-бензохинонимина – некроз клеток (гепато- и нефротоксичность)

Лечение: (в первые 12 часов!)

§ Ацетилцистеин – способствует образованию глутатиона

§ Метионин – активирует конъюгацию – присоединение веществ, которые образуют метаболиты

Дети до 12 лет:

· Недостаточность цит Р-450

· Сульфатный путь биотрансформации

· Нет токсичных меаболитов

Индометацин – внутрь, в мышцу, ректально и местно

Один из самых эффективных противовоспалительных, способствует выведению мочевой кислоты (при подагре).

Высокая токсичность:

§ Ульцерогенное действие

§ Угнетение кроветворения

§ Отеки, повышение АД

§ Неврологические и психические расстройства

§ Может угнетать родовую деятельность

Противопоказан детям до 14 лет, но назначают даже новорожденным – однократно, максимум 1-2 раза при открытом артериальном протоке, ускоряет развитие закрытия артериального – Боталлого протока.