Универсальные механизмы повреждения клеток.

Универсальные механизмы повреждения клеток.

1-энергодефицит (умень. Окислит. Фосфорилирования, увелич усиление активации О2 в дыхат метаболизме(NO,OH,H2o2),умень АТФ,умень ионные насосы,вход Са,Na,воды, выходК, о тек ЭР,митохондрии, ядро, клетки, а наэробный гликолиз,увелич лактат, умень гликоген, уменьРН следует активация лизосомальных гидролаз,накопление липидов, конденсация хроматин,умень. Синтеза белков.

2-оксидативный стресс(повреждение макромолекул(и кл в целом) в результате окисления при повышении уровня свободн радикалов. Свобод радикалы- это молекулы, атомы, имеющ неспаринные электроны на внеш орбитали.

3-бесконтрольный вход Са

1. Избыточное поступление ионов кальция в клетку:

А. через неповрежденную мембрану при повышении градиента концентрации (гиперкальциемия) через 3 вида каналов:

а) хемочувствительные (фармакол. препараты)

б) быстрые потенциал-зависимые каналы (при перезарядке мемраны)

в) медленные потенциал-зависимые каналы (открыты постоянно)

Б. при нарушении барьерной функции мембран

2. Нарушение удаления ионов кальция

А. нарушение функционирования Са2+-насосов (отсутствие Са2+-зависимой АТФ-азы и/или недостаток АТФ): гипоксия, голодание, нарушение в цикле Кребса, нарушение транспорта АТФ

Б. Недостаточность Na+-Са2+- обменного механизма при нарушении Na+-К+-насоса

В. Нарушений Са2+- аккумулирующих функций митохондрий (гиперфункция клетки, тканевая гипоксия)

 

1. Ограничение поступления Са2+ в клетку:

- ↑ Са2+ в клетке → гиперфункция и рост потребления АТФ → накопление аденозина (препятствует поступлению Са2+ в клетку)

-  ↑ Са2+ в клетке → активация синтеза ПГF2 → ингибирование мембранных аденилатциклаз → ↓ цАМФ в клетке → нарушение фосфорилирования белков кальциевых каналов → Са2+ не проводится

2. Усиление выведения Са2+ из клетки

(активация деятельности Са2+, Na-K-зависимых АТФ-аз)

4-нарушение кл. мембраны.

*первичные

-вирусы

-бактериальные токсины

-атака комплемента(МАК)

-цитотоксич лимфоциты.

*энергодефицит(ионные насосы, осмотич растяжение мембраны)

*оксидативный стресс

*повыш уровнь Са(активация мембран фосфолипидов.)

Механизм повреждения клетки при энергодефиците.

1. Снижение процессов синтеза АТФ (↓ активности ферментов тканевого дыхания, дефицит кислорода, повреждение митохондрий)

2. Нарушение транспорта энергии АТФ (дефицит КФК)

3. Нарушение использования АТФ (↓ активности АТФ-аз)

 

Гипоксия → падение уровня макроэргов → накопление Са2+ в клетке → активация фосфолипаз → гидролиз фосфолипидов → увеличение ионной проницаемости → нарушение функции митохондрий → падение уровня макроэргов

4Свободные радикалы, виды, условия образования.

оксидативный стресс(повреждение макромолекул(и кл в целом) в результате окисления при повышении уровня свободн радикалов. Свобод радикалы- это молекулы, атомы, имеющ неспаринные электроны на внеш орбитали.

Свобод радикалы- это молекулы, атомы, имеющ неспаринные электроны на внеш орбитали.

Первичные радикалы- образуются в кл ферментативным путем

-супероксид О2

-NO2

Вторичные-образуются при неферментных реакциях с Ме переменной валентности (ионами железа)

-гидроскил радикал ОН

-радикалы липидов

-окислител. Фосфорилирование

-фагоцитоз

-синтез предшественников простогландинов

-Обновление липидного состава мембран

-поддержание активности липид- зависимых и связанных с мембраной рецепторов

NOвзаимод с супероксид-анионом, образуется пероксинитрит ONOO-, который разлагается образуя гидроксильный радикал ОН.

Нарушение организации клеточных мембран. Виды, механизм.

Мембранные (липидные)

Мембранные механизмы – пути повреждения клеточных мембран

• активация ПОЛ

• действие эндогенных липаз (за счет избытка Са2+)

• осмотическое растяжение мембраны

• адсорбция на липидном слое мембран чужеродных белков

• действие протеолитических ферментов

Липидные механизмы

• Активация ПОЛ – 2 механизма:

1. Избыточное образование первичных свободных радикалов (УФЛ, ионизирующая радиация, гипероксия, СCl4, гипервитаминоз Д, стресс)

2. Нарушение функционирования АОС (дефицит каталазы, супероксиддисмутазы, глютатионпероксидазы, железа, меди, цинка, селена, гиповитаминоз Е и С, нарушение пентозного цикла и цикла Кребса)

• Активация мембранных фосфолипаз

при повышении концентрации ионов кальция → ПГ, ЛТ → мицеллообразование

• Детергентное действие НЭЖК

а) усиленное поступление СЖК в клетку при активации липолиза в жировой ткани (СД, стресс);

б) усиленное освобождение СЖК в лизосомах из ЛП при атеросклерозе;

в) усиленное освобождение СЖК из ФЛ мембраны под действием фосфолипаз;

г) нарушение использования клеткой СЖК в качестве источника энергии при гипоксии.

СЖК → ТГ → жировая дистрофия клетки

Липидные механизмы приводят к нарушению:

l барьерной функции мембраны

l матричной функций мембраны

 

8.Порочные круги патологии клетки при повреждении мембран.

9.Порочные круги патологии клетки при повреждении митохондрий.

10.Порочные круги патологии клетки при повреждении лизосом.

Внешние признаки воспаления

o Rubor (покраснение)

o Tumor (припухлость)

o Calor (жар)

o Dolor (боль)

o Functio laesa (нарушенная функция)

Общие:

-увеличтемпер тела(лихорадка)

-синтез печени спец белков

-увелич скорости размножения в костном мозге и выхода в кровь лейкоцитов

-слабость

-недомогание

-Отсутствие аппетита

 

Стадии воспаления

o -Альтерация (повреждение)

o -Экссудация, эмиграция и нарушение микрогемолимфоциркуляции

o -Пролиферация (размножение клеток)

АЛЬТЕРАЦИЯ

Альтерация первичная – повреждение клеток структурно-функционального элемента органа или ткани

ПЕРВИЧНАЯ АЛЬТЕРАЦИЯ ® последствие прямого влияния флогогена на:

o - мембраны ® нарушение ионных градиентов

o -митохондрии ® дефицит энергии, активация гликолиза, образование свободных радикалов кислорода

o - лизосомы ® активация протеолитических ферментов,

с повреждения лизосом формируется вторичная альтерация

Альтерация вторичная

последствие влияния ферментов, свободных радикалов, кислот и медиаторов воспаления. Вторичная альтерация расширяет зону повреждения даже после прекращения действия флогогена

 

ЭКССУДАЦИЯ

Факторы:

1. повышение проницаемости сосудов (медиаторы)

2. увеличение фильтрационной поверхности вследствие ↑ давления в микрососудах в стадию гиперемии

3. сдавление экссудатом  ЛС

4. накопление в тканях осмотически активных веществ (диссоциация солей при ацидозе, выход из клеток К+)

5. повышение онкотического давления в очаге

 

Значение экссудации

1. Разведение токсинов, в том числе бактериальных способствует их удалению с лимфой

2. Экссудация  ограничивает очаг (за счет фибрино-гена), препятствует распространению микроорганизмов, способствуя их фагоцитозу

3. Доставка кислорода и субстратов клеткам, в том числе нейтрофилам, имеющим высокую метаболическую активность

4. В стадию экссудации очаг воспаления наиболее чувствителен к лекарственной терапии

5. Стимуляция иммунного ответа – дренаж экссудата по лимфатическим сосудам доставляет растворимые антигены  в локальные лимфатические узлы, развивается иммунный ответ

6. Доставка антител через сосудистую стенку с повышенной проницаемостью приводит к

- лизису микроорганизмов с участием комплемента,

- фагоцитозу за счет опсонизации,

- нейтрализации токсинов.

7. Ферменты экссудата лизируют некротизированные ткани

 

ПРОЛИФЕРАЦИЯ

Запускается при появлении противовоспалительных агентов:

● антиоксиданты (СОД, С-реактивный белок, гаптоглобин, пероксидаза)

● ингибиторы протеаз

● гепарин

● ИЛ-10

 

Возможны две формы пролиферации:

– регенерация

– фиброплазия

 

Клетки - участники

o Фибробласты – синтезируют и секретируют компоненты стромы

o Макрофаги, лимфоциты – регулируют пролиферацию за счет синтеза цитокинов

o Клетки эпителия, эндотелия – восстановление покровов и сосудов

o Клетки местной ткани, в которой разворачивается процесс воспаления

 

Стимулируют пролиферацию:

o проколлаген и коллагеназа Фб

o фибронектин (Фб) активирует миграцию, пролиферацию и адгезию клеток соединительной ткани

o фактор стимуляции Фб (Мф)

o цитокины

o ПГЕ – усиление кровоснабжения очага пролиферации

o цАМФ ингибирует, а цГМФ – активирует пролиферацию

o Н- - стимулятор регенерации

 

Нарушения микроциркуляции

1 фаза. Кратковременный спазм артериол – длится несколько 10-20 секунд возникает в результате:

— прямого воздействия повреждающего фактора (флогогена) на гладкие мышцы сосудов, которые отвечают сокращением

— выделения сосудосуживающих медиаторов – тромбоксан А2, эндотелин, катехоламины

o необязательный компонент воспаления

o (выражен при ожоге или механическом повреждении, может отсутствовать при инвазии бактерий)

Фаза – венозная гиперемия

o начинается через 20-30 мин, длится в течение всей воспалительной реакции

o повышается проницаемость стенок микрососудов особенно посткапиллярных венул для белков

o альбумины, а за ними вода, устремляются за пределы сосуда отек (экссудация)

o вязкость крови повышается

o накопление серотонина (сужение артериол и расширение венул)

o растет сопротивление току крови,

o скорость кровотока снижается

o микротромбы, агрегаты клеток крови, еще больше затрудняют кровоток

o нарушение оттока лимфы

o сосуды сдавливаются снаружи, нарушается венозный отток

o содержание восстановленного гемоглобина повышается, появляется синюшный оттенок ткани

o Медиаторы – гистамин, брадикинин, С3а, С5а, лейкотриены С4, D4, Е4; ФАТ

 

Виды экссудата

Серозный (белка до 8%, лимфоциты)

o состоит в основном из воды и альбуминов (1,7-2,0 г/л белка), малого количества лейкоцитов,

o  характерен для воспалительного процесса на коже, слизистых и серозных оболочках – серозный плеврит, перитонит, перикардит,

Причины: термические и химические факторы (ожоги и отморожения), вирусы, бактерии, аллергены растительного и животного происхождения, укус пчелы, осы

 

Гнойный (нейтрофилы)

o преобладание в экссудате нейтрофилов, которые вместе с жидкой частью экссудата образуют гной (лимфоциты, макрофаги, некротизированные клетки ткани, гидролитические ферменты)

o  выявляются микробы, называемые пиогенными,

o  «Септический гной» способствует распространению инфекции.

Причины: гноеродные микробы (стафилококки, стрептококки, гонококки, менингококки), вирусы, реже брюшнотифозная палочка, микобактерия туберкулеза, грибы.

Асептическое гнойное воспаление развивающееся под влиянием химических веществ. Гной без микробов - асептический гной

 

Гнилостный (гнойный+анаэробная микрофлора)

 

Значение экссудации

1. Разведение токсинов, в том числе бактериальных способствует их удалению с лимфой

2. Экссудация  ограничивает очаг (за счет фибрино-гена), препятствует распространению микроорганизмов, способствуя их фагоцитозу

3. Доставка кислорода и субстратов клеткам, в том числе нейтрофилам, имеющим высокую метаболическую активность

4. В стадию экссудации очаг воспаления наиболее чувствителен к лекарственной терапии

5. Стимуляция иммунного ответа – дренаж экссудата по лимфатическим сосудам доставляет растворимые антигены  в локальные лимфатические узлы, развивается иммунный ответ

6. Доставка антител через сосудистую стенку с повышенной проницаемостью приводит к

- лизису микроорганизмов с участием комплемента,

- фагоцитозу за счет опсонизации,

- нейтрализации токсинов.

7. Ферменты экссудата лизируют некротизированные ткани

Нейтрофильные лейкоциты

o  первыми эмигрируют в зону острого воспаления, являются главными клетками воспалительного экссудата в первые 24 часа, защищают от бактериальных и грибковых инфекций, фагоцитируют некротизированный материал

o  в течении последующих 24-48 часов в очаг эмигрируют моноциты, которые превращаются в макрофаги, а также иммунологически активные клетки - лимфоциты и плазматические клетки

Стадии фагоцитоза

o Приближение(хемотаксис)

 

o Прилипание

Опсонины – посредники, ускоряющие процесс прилипания:

- С3b, C4b

- иммуноглобулины G

- С-реактивный белок

- фибронектин

Любые частицы, которые покрыты Ig или комплементом (то есть, опсонизированы), фагоцитируются значительно легче, чем «голые» частицы

 

o Погружение

Стадия погружения – Актин-зависимый механизм

- Взаимодействие молекул частицы с рецептором фагоцита происходит по механизму молнии, то есть частица взаимодействует последовательно с несколькими рецепторами

- Рецептор генерирует сигнал фосфорилирования, который передается мономерному актину в месте взаимодействия и запускается полимеризация актина с формированием волокон F-актина.

- Он необходим для формирования ложноножек, окружающих поглощаемую частицу

- Крупная частица, попавшая в клетку вместе с участком цитоплазматической мембраны, называется фагосомой

o Переваривание

1) Кислородзависимый механизм – при сформировавшейся фаголизосоме – комплекс ферментов, объединенных под единым названием НАДФН-оксидазы начинает синтез и секретирование в ее внутреннее пространство активных форм кислорода (АФК)

o супероксид-радикал,

o гидроксил-радикал,

o перекись водорода,

o анион гипохлорита

 

2) Кислороднезависимый механизм, т.к. в очаге гипоксия с участием лизосомальных гидролитических ферментов

- катионные белки

- лизоцим

- лактоферрин

Фьюзогены (белки) способствуют влиянию фагосомы и лисозомы

↓

фаголизосома

 

 

Медиаторы воспаления

1. по происхождению – клеточные (тканевые) и плазменные (гуморальные)

2. по преимущественному эффекту

 

 

Клеточные медиаторы

I. Накопленные

● Гистамин (ТК) – вазодилатация, повышение проницаемости сосудов, отек

● Серотонин (тромбоциты, ТК) – спазм венул, тромбообразование, боль, увеличение проницаемости, отек

● Содержимые гранул L (лактоферрин, лизоцим, лейкоцитарные молекулы адгезии, ЩФ, миелопероксидаза, эластаза, коллагеназа,лизоцим, катионные белки)

а) Лизосомальные ферменты (кислые протеазы, нейтральные протеазы – коллагеназа, эластаза, катепсины) – повышение сосудистой проницаемости, разрушение клеток, волокон соединительной ткани

б) Катионные белки – хемотаксис моноцитов, ингибирование движения нейтрофилов и эозинофилов, увеличение проницаемости сосудов, эндогенные пирогены

в) ФХЭ – выход эозинофилов в очаг воспаления

 

II. Синтезируемые

● Продукты метаболизма арахидоновой кислоты:

а) Простоглпндин  – повышение проницаемости, вазодилатация, боль, эмиграция, отек

б) Лейкотриен– эмиграция, увеличение сосудистой проницаемости, спазм сосудов, бронхоспазм

в) Тромбоксаны – вазоконстрикция, агрегация клеток крови, тромбообразование

● ФАТ(фактор активации тромбоцитов) – спазм сосудов и бронхов, повышение проницаемости венул, активация тромбоцитов и выброс из них серотонина

● Цитокины

а) Интерлейкин-1, ФНО – синтез ПГ, эмиграция лейкоцитов, активация лизосомальных ферментов, увеличение адгезивности эндотелия, пирогенные свойства, синтез БОФ, повышение проницаеости сосудов

б) Монокины – ФХ лимфоцитов, бактерицидный фактор, интерферон, колониестимулирующий фактор

в) Лимфокины – повреждение (лимфотоксины), активация хемотаксиса и фагоцитоза, регуляция миграции лейкоцитов и пролиферации

● NO – расслабление ГМК сосудов, уменьшение адгезии и агрегации тромбоцитов, повреждение бактерий

● Адгезивные вещества: фибронектин, тромбоспондин, протеогликаны

Гуморальные медиаторы

[ система кининов – боль, повышение сосудистой проницаемости, расширение капилляров и посткапиллярных венул;

[  компоненты системы комплемента (С3а и С5а) – расширение и повышение проницаемости сосудов, активация хемотаксиса, дегрануляция ТК и базофилов;

[  продукты распада фибрина (ПДФ) – повышение проницаемости сосуда, отек;

[  плазмин – активирует XII → образование брадикинина; расщепляет С3 на активные фрагменты (С3а и С3B); разрушает фибрин, образуя ПДФ

ПРОЛИФЕРАЦИЯ

Запускается при появлении противовоспалительных агентов:

● антиоксиданты (СОД, С-реактивный белок, гаптоглобин, пероксидаза)

● ингибиторы протеаз

● гепарин

● ИЛ-10

 

Возможны две формы пролиферации:

– регенерация

– фиброплазия

 

Клетки - участники

o Фибробласты – синтезируют и секретируют компоненты стромы

o Макрофаги, лимфоциты – регулируют пролиферацию за счет синтеза цитокинов

o Клетки эпителия, эндотелия – восстановление покровов и сосудов

o Клетки местной ткани, в которой разворачивается процесс воспаления

 

Стимулируют пролиферацию:

o проколлаген и коллагеназа Фб

o фибронектин (Фб) активирует миграцию, пролиферацию и адгезию клеток соединительной ткани

o фактор стимуляции Фб (Мф)

o цитокины

o ПГЕ – усиление кровоснабжения очага пролиферации

o цАМФ ингибирует, а цГМФ – активирует пролиферацию

o Н- - стимулятор регенерации

 

Хроническое воспаление

o Вторичное – переход острого экссудативно-деструктивного процесса в хроническую форму

o  Первичное – воспалительный процесс, изначально принимающий хроническое течение(начинается не с сосудистых реакц, а с активации тканевых макрофагов)

Вторично хроническое

Острая воспалительная реакция не завершается выздоровлением из-за слабости клеточных или гуморальных участников ответа

В клинической картине преобладают: рецидивирующие гнойно-воспалительные очаги

(в первую очередь на «входных воротах» повреждающих факторов: полость рта, слизистая ЖКТ, носоглотка, воздухоносные пути, легкие, кожа)

К хронизации экссудативно-деструктивного воспаления приводят:

*стресс

*алкогольная интоксикация

*прием ЛС (бесконтрольный)

*загрязнения среды, в том числе и радиоактивные

*профессиональные вредности (свинец, ртуть...)

*авитаминозы

Дефекты нейтрофилов

А) нарушение адгезии (врожденные, уменьшение экспрессии адгезивных белков при повышении концентрации ГКС, адреналина в крови – торможение воспаления при хроническом стрессе)

Б) нарушение хемотаксиса

o -врожденные нарушения при синдроме Чедиака-Хигаси, синдроме ленивых лейкоцитов

o - нарушении сегментации ядра, при аномалии Пельгера при лейкозах

o -дефекты сократительных белков врожденные или приобретенные при назначении больших доз ГКС

o -после вирусных инфекций, стрессе, алкоголизме нарушается хемотаксис при сохранном хемокинезе, при алкоголизме, в частности, накапливаются ингибиторы хемотаксиса

В) нарушение опсонизации

o  дефицит иммуноглобулина G

o  дефицит компонентов комплемента

o   иммунодефициты

Г) нарушение переваривания

o врожденная энзимопатия ферментного комплекса НАДФН-оксидазы. Наследование сцепленное с Х-хромосомой, рецессивное

o дефект глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы, необходимой для образования НАДФН в пентозном цикле и для наработки активных форм кислорода 

o  дефект миелопероксидазы, лактоферрина и других ферментов встречаются при сахарном диабете, уремии, печеночной недостаточности, злокачественных опухолях

 

Универсальные механизмы повреждения клеток.

1-энергодефицит (умень. Окислит. Фосфорилирования, увелич усиление активации О2 в дыхат метаболизме(NO,OH,H2o2),умень АТФ,умень ионные насосы,вход Са,Na,воды, выходК, о тек ЭР,митохондрии, ядро, клетки, а наэробный гликолиз,увелич лактат, умень гликоген, уменьРН следует активация лизосомальных гидролаз,накопление липидов, конденсация хроматин,умень. Синтеза белков.

2-оксидативный стресс(повреждение макромолекул(и кл в целом) в результате окисления при повышении уровня свободн радикалов. Свобод радикалы- это молекулы, атомы, имеющ неспаринные электроны на внеш орбитали.

3-бесконтрольный вход Са

1. Избыточное поступление ионов кальция в клетку:

А. через неповрежденную мембрану при повышении градиента концентрации (гиперкальциемия) через 3 вида каналов:

а) хемочувствительные (фармакол. препараты)

б) быстрые потенциал-зависимые каналы (при перезарядке мемраны)

в) медленные потенциал-зависимые каналы (открыты постоянно)

Б. при нарушении барьерной функции мембран

2. Нарушение удаления ионов кальция

А. нарушение функционирования Са2+-насосов (отсутствие Са2+-зависимой АТФ-азы и/или недостаток АТФ): гипоксия, голодание, нарушение в цикле Кребса, нарушение транспорта АТФ

Б. Недостаточность Na+-Са2+- обменного механизма при нарушении Na+-К+-насоса

В. Нарушений Са2+- аккумулирующих функций митохондрий (гиперфункция клетки, тканевая гипоксия)

 

1. Ограничение поступления Са2+ в клетку:

- ↑ Са2+ в клетке → гиперфункция и рост потребления АТФ → накопление аденозина (препятствует поступлению Са2+ в клетку)

-  ↑ Са2+ в клетке → активация синтеза ПГF2 → ингибирование мембранных аденилатциклаз → ↓ цАМФ в клетке → нарушение фосфорилирования белков кальциевых каналов → Са2+ не проводится

2. Усиление выведения Са2+ из клетки

(активация деятельности Са2+, Na-K-зависимых АТФ-аз)

4-нарушение кл. мембраны.

*первичные

-вирусы

-бактериальные токсины

-атака комплемента(МАК)

-цитотоксич лимфоциты.

*энергодефицит(ионные насосы, осмотич растяжение мембраны)

*оксидативный стресс

*повыш уровнь Са(активация мембран фосфолипидов.)