Молекулярно-генетические аспекты болезни гоше,

ЕЕ ТИПЫ И ДИАГНОСТИКА

 

Мощук К. А.

[e-mail]

Белорусский государственный медицинский университет

Кафедра биологии, Минск, Республика Беларусь

 

Актуальность: Болезнь Гоше (БГ) – наследственное заболевание из класса лизосомных болезней накопления. По данным ВОЗ является самым частым заболеванием из данного класса болезней.

Цель: изучение основных генно-молекулярных механизмов возникновения БГ.

Научная новизна: На данный момент в русскоязычных источниках эта тема слабо затронута. Большинство исследований проводится российскими учеными, тогда как в других постсоветских стран эта тема практически не изучена.

Материал и методы: Проанализирована зарубежная и отечественная литература по данной проблематике. Сопоставлены статистические данные в РБ и за рубежом, на основе которых сделаны выводы о распространенности и причинам возникновения заболевания.

Результаты и их обсуждение: Из 472 «неправильных» вариаций гена GBA в 77% случаев причиной являются нонсенс- и миссенс-мутации, в 13% – делеции или инсерции/дупликации. В 6% – мутации, оказывающие влияние на сплайсинг, а в 4% – сложные перестройки.

Основные мутации гена приходится на 5–10 экзоны. Аминокислотные последовательности данных экзон, отвечают за каталитическую активность (8–11 экзоны) и протеолитическую стабильность фермента (5–6 и 9–10 экзоны) [1].

Наиболее часто встречающиеся мутации:

1. Мутация p.N370S, вызванная транзицией А на Г в положении 1226, что приводит к замене Asp на Ser в ферменте (25–30%).

2. Мутация p.L444P, вызванная заменой Ц на Т в положении 1448 и заменой Leu на Pro (31%).

Типы БГ:

1. I тип (ненейропатический) – 90–95% (варьирующийся срок манифестации, неоднородная степень вовлечения органов и вариативность клинических симптомов).

2. II тип (инфантильный или острый нейропатический) – 1–5% (ранний дебют и тяжелые поражения ЦНС и внутренних органов).

3. III тип (подострый нейропатический) – 5–10% (поражает внутренние органы и ЦНС).

Клинические признаки БГ: сплено- и гепатомегалия (95% и 87%); патологии костей и тромбоцитопения (81% и 50%).

Методы диагностики:

1. Молекулярно-генетические – обнаруживают мутантные аллели гена. Проводятся в 2 этапа: 1) поиск распространенных аллелей с помощью скрининговых панелей (определяет 80% всех мутаций); 2) методы, основанные на ПЦР и дальнейшем секвенировании всех кодирующих фрагментов гена (определяет до 99% мутаций) [2].

2. Биохимические – определяют уровни активности фермента в лейкоцитах.

О заболевании так же может говорить наличие неспецифических маркеров – хитриозидазы и хемокина CCL18/PARC [3].

В 2020 г., на территории РБ проживало 29 человек с данным диагнозом, из них 28 – с болезнью I типа и 1 – с болезнью III типа. Популяционная частота патологии составляет 1:300000 человек. Для сравнения, в 2011 году в Испании проживало 436 больных, из них – 385 с I типом, 29 со II типом и 22 с III типом. Самыми распространенными были мутации: N370S –31,6%, L444P – 16,8%, D409H – 5,4%. Частота БГ в Испании на 2011 г. составляла 1:100000. В период с 2006 по 2016 гг., в РФ родилось 115 детей с диагнозом «болезнь Гоше», из них – 95 с I типом заболевания, 6 со II типом, а 14 – с III типом заболевания [4]. Самыми распространенными оказались мутации: N370S – 57,7%, L444P – 16,3 %, W184R – 5,5%.

Выводы:

1. Доминирующая причина возникновения мутаций в гене GBA -нонсенс- и миссенс-мутации (77%). Самые распространенные мутации -N370S и L444P.

2. Основные клинические проявления БГ – сплено- и гепатомегалия, а также поражения костей и тромбоцитопения, что позволяет считать их диагностическими маркерами БГ.

3. Основные методы диагностики БГ – определение активности фермента β-D-глюкоцереброзидазы (биохимический метод), а также молекулярно-генетический, основанный на применении методов ПЦР и секвенирования.

4. Самый распространенный тип заболевания – I тип, диагностический маркер которого – мутация N370S, ведущая к перестройке аминокислотной цепи фермента.

 

Список литературы:

1. Мовсисян, Г.Б. Оптимизация оказания медицинской помощи детям с болезнью Гоше в Российской Федерации [Текст]*: автореф. дис.... канд. мед.наук:14.01.08 / Г.Б. Мовсисян. – Москва, 2018 – 24 с.

2. Лукина Е.А. Болезнь Гоше – современная диагностика и лечение [Текст]* / Е.А. Лукина// Клиническая онкогематология – 2009. – № 2(2). – С. 196–199.

3. Особенности диагностики болезни Гоше у детей в Российской Федерации [Текст]* /Г.Б. Мовсисян, А.Н. Сурков, Л.С. Намазова-Баранова, К.В. Савостьянов // Российский журнал детской гематологии и онкологии – 2020. –№7(2) – С. 42–53.

4. Демографическая и клинико-генетическая характеристика детей с болезнью Гоше в Российской Федерации: данные педиатрического регистра [Текст]*/ Мовсисян Г. Б., Гундобина О. С., Намазова-Баранова Л. С. и др.//Педиатрическая фармакология – 2016. - №13(4). – С. 354–361.

 

 

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ МОРФОЛОГИИ