Глава 2. Жирорастворимые витамины

Жирорастворимые витамины (табл. 2) нерастворимы в воде, но раство- ряются в жирах и маслах. Они относительно стабильны при обычной темпе- ратуре, но инактивируются при облучении УФ-светом или при окислении. Для всасывания жирорастворимых витаминов необходимы пищевой жир и желчь; нарушение всасывания или закупорка желчных путей приводят к ви- таминной недостаточности. В транспорте витаминов участвуют липопротеи- ны или специфические транспортные белки. Жирорастворимые витамины могут депонироваться в печени и частично в жировой ткани. При увеличении дозы жирорастворимые витамины накапливаются и могут вызывать гиперви- таминозы с рядом общих симптомов (потеря аппетита, расстройство ЖКТ, сильные головные боли, повышенная возбудимость нервной системы, выпа- дение волос, шелушение кожи) и со специфическими признаками. Яркая кар- тина гипервитаминозов отмечается только для витаминов А и D. Их накоп- ление может вызвать расстройство обмена веществ и даже гибель организма.

Пищевые источники всех жирорастворимых витаминов – растительные масла, печень, мясо и молочные продукты, овощи (томаты, морковь), листо- вые овощи.

Таблица 2

Жирорастворимые витамины

Название	Активные формы	Биологические функции
А (ретинол)	Ретиналь, цис-ретиноевая кислота	Участвует в акте зрения, регулирует рост и дифференцировку клеток
D (кальциферол)	Кальцийтриол (1,25(ОН)2D3)	Регуляция обмена фосфора и кальция в организме
Е (токоферол)		Антиоксидант; регулирует интенсив- ность свободнорадикальных реакций в клетке
К (нафтохинон)		Участвует в активации факторов свер- тывания крови: II, VII, IX, XI

Витамин А (ретинол, антиксерофтальмический). Ретиноиды пред- ставляют собой ароматическое кольцо с метильными заместителями и изо- преновой цепью. Витамин А имеет 3 формы: А₁, А₂ и цис-форму А₁. Витамин А₂ имеет дополнительную двойную связь в кольце β-ионона:

H3C

CH3

CH3          CH3

 

CH2OH

 

 

CH3

 

Витамин А1 (ретинол)

 

В организме спиртовая группа ретинола окисляется в свои активные формы: альдегидную (ретиналь) или карбоксильную (ретиноевая кислота) группы:

 

H3C

CH    CH3 11

3

12

O

H

C

H3C

CH3

CH3      CH3

 

COOH

CH3

CH3

а                                                                                      б

 

Активные формы витамина А: а) 11-цис-ретиналь; б) ретиноевая кислота

 

Источник: витамин А содержится только в животных продуктах: пече- ни крупного рогатого скота и свиней, яичном желтке, молочных продуктах; особенно богат этим витамином рыбий жир; в растительных продуктах (мор- ковь, томаты, перец, салат и др.) содержатся каротиноиды, являющиеся про- витаминами А. В слизистой оболочке кишечника и клетках печени содер- жится специфический фермент каротиндиоксигеназа, превращающий каро- тиноиды в активную форму витамина А.

Суточная потребность: 1‒2,5 мг (5 000 МЕ) или 2‒5 мг β-каротинов для взрослого человека.

Биологическая роль. Ретиналь в комплексе с белком опсином форми- рует зрительный пигмент родопсин, который находится в клетках сетчатки глаза, отвечающих за черно-белое сумеречное зрение («палочки») (рис. 5). Максимум спектра поглощения родопсина находится в области 500 нм.

 

 

Рис. 5. Участие ретинола в фотохимическом акте зрения

 

Светочувствительный аппарат глаза − сетчатка. Падающий на сетчатку свет адсорбируется и трансформируется пигментами сетчатки в другую фор- му энергии. У человека сетчатка содержит 2 типа рецепторных клеток: па- лочки и колбочки. Первые реагируют на слабое (сумеречное) освещение, а колбочки − на хорошее освещение (дневное зрение). Палочки содержат зри- тельный пигмент родопсин, а колбочки − йодопсин. Оба пигмента − слож- ные белки, отличающиеся своей белковой частью. В качестве кофермента оба белка содержат 11-цис-ретиналь, альдегидное производное витамина А.

При попадании кванта света на молекулу родопсина последний распа- дается на опсин и транс-ретиналь, представляющий собой неактивную форму альдегида витамина А. При этом в мембране генерируется электрический сигнал, идущий в зрительный центр головного мозга. В дальнейшем под вли- янием ферментов транс-ретиналь превращается в 11-цис-ретиналь и связыва- ется с опсином, образуя родопсин.

Ретиноевая кислота, подобно стероидным гормонам, взаимодействует с рецепторами в ядре клеток-мишеней. Образовавшийся комплекс связывает- ся с определенными участками ДНК и стимулирует транскрипцию генов. Белки, образующиеся в результате стимуляции генов (рис. 6):

· регулируют нормальный рост и дифференцировку клеток эмбриона и молодого организма;

· регулируют деление и дифференцировку быстро делящихся тканей – хряща, костной ткани, сперматогенного эпителия, плаценты, эпителия кожи, слизистых, иммунной системы.

Ретинол осуществляет антиоксидантную функцию: нейтрализует свободные радикалы кислорода. Особенно существенно эта функция прояв- ляется у каротиноидов.

 

 

Рис. 6. Участие ретиноидов в метаболизме

 

Гиповитаминоз витамина А приводит к задержке роста, похуданию, истощению, а также к специфическому поражению:

· кожи – гиперкератоз (пролиферация и патологическое ороговение ко- жи, сухость и шелушение – так называемая «жабья кожа») приводит к вторичным гнойным процессам;

· слизистых оболочек – из-за снижения синтеза гликопротеинов и нару- шения барьерной функции слизистых оболочек происходит поражение эпителия желудочно-кишечного тракта, дыхательных путей и мочепо- ловой системы (а также нарушение сперматогенеза).

При авитаминозе витамина А происходит нарушение темновой адап- тации – гемералопия, или «куриная слепота». Специфично для авитамино- за поражение глазного яблока – ксерофтальмия, т.е. развитие сухости рого- вой оболочки глаза как следствие закупорки слезного канала в связи с орого- вением эпителия. Это в свою очередь приводит к развитию конъюнктивита, отеку, изъязвлению и размягчению роговицы, т.е. к кератомаляции.

Ксерофтальмия и кератомаляция при отсутствии соответствующего ле- чения могут привести к полной потере зрения.

Гипервитаминоз витамина А возникает при употреблении в пищу пе- чени белого медведя, тюленя, моржа, содержащих очень много витамина А, а также вследствие длительного приема доз, превышающих суточную потреб- ность. При этом наблюдается острое отравление, которое сопровождается

сильной головной болью, тошнотой, рвотой, повышением температуры, бес- сонницей, воспалением глаз, покраснением кожи лица, сухостью и зудом ко- жи, болью в суставах и костях. У витамина А в высоких дозах имеется нефротоксичность, канцерогенность и эмбриотоксичность.

Лекарственные формы. Ретинолаацетат ( аксерофтолаацетат), рети- нолапальмитат (аксерофтолапальмитат), рыбий жир.

В лечебных целях витамин А используют при инфекционных заболева- ниях, ослаблении зрения, нарушениях функций желудочно-кишечного трак- та. Витамин А показан в комплексной терапии сердечно-сосудистых заболе- ваний, а также при воздействии на организм токсических химических ве- ществ. Препарат вводится пероральнов капсулах.

 

Витамин D (кальциферол, антирахитический). Кальциферолы − группа химически родственных соединений, относящихся к производным стеринов. Наиболее биологически активные витамины − D₂ и D₃. Витамин D₂ (эргокальциферол) ‒ производное эргостерина − растительного стероида, встречающегося в некоторых грибах, дрожжах и растительных маслах. Ви- тамин D₃, имеющийся у человека и животных, холекальциферол, образую- щийся в коже человека из 7-дегидрохолестерина под действием УФ-лучей:

 

 

 

CH3

 

CH3

CH3

 

УФ

 

 

CH2

 

CH3

CH3

 

HO                     H3C

 

7-Дегидрохолестерин

CH3

 

HO                    H3C

 

Холекальциферол

 

CH3

 

 

После всасывания в кишечнике или после синтеза в коже витамин D₃ попадает в печень (рис. 7).

 

Рис. 7. Метаболизм витамина D3

 

В печени витамин гидроксилируется по С₂₅ и кальциферол транспорт- ным белком переносится к почкам, где под действием 1- α -гидроксилазы еще раз гидроксилируется, уже по С₁.

Образуется 1,25-дигидроксихолекальциферол или кальцитриол (рис. 8). Реакция гидроксилирования в почках стимулируется паратгормоном, пролак- тином, соматотропным гормоном и подавляется высокими концентрациями фосфатов и кальция.

 

 

25-  -Гидрокси лаза в печени

 

 

CH2

 

CH3

CH3

 

OH

HO                        H3C

CH3           HO

H3C

CH3

Холекальциферол

25-Гидроксихолекальциферол

 

1-  -Гидроксилаза в почках

 

 

 

HO               H3C

OH

CH3

1,25-Дигидроксихолекальциферол (гормон кальцитриол)

 

Рис. 8. Образование активной формы витамина D3

 

Источники: сливочное масло, сливки, сметана, желток яиц, рыбий жир.

Суточная потребность: для детей 12‒25 мкг (500‒1000 ME), для взрослого человека потребность значительно меньше.

Биологическая роль. Кальцийтриол выполняет гормональную функцию, участвуя в регуляции обмена Са²⁺ и фосфатов, стимулируя всасывание Са²⁺ в кишечнике и кальцификацию костной ткани, реабсорбцию Са²⁺ и фосфатов в почках. При низкой концентрации Са²⁺ или высокой концентрации D₃ он стимулирует мобилизацию Са²⁺ из костей.

Гиповитаминоз D часто встречается при пищевой недостаточности у детей, при недостаточной инсоляции у людей, не выходящих на улицу, или при национальных особенностях одежды. Также причиной гиповитаминоза может быть снижение гидроксилирования кальциферола (заболевания печени и почек) и нарушение переваривания липидов (холестаз).

У детей при недостатке витамина D развивается «рахит» (рис. 9), ха- рактеризующийся нарушением кальцификации растущих костей и, как след- ствие, остеомаляцией (размягчение кости). При этом наблюдают деформа- цию скелета с характерными изменениями костей (Х- или О-образная форма ног, «четки» на ребрах, деформация костей черепа, куриная грудь, задержка прорезывания зубов), увеличение живота из‒за гипотонии мышц, замедляет- ся зарастание родничков.

 

Рис. 9. При авитаминозе витамина D наблюдается рахит с характерными изменениями ко- стей (Х- или О-образная форма ног)

 

У взрослых тоже наблюдается остеомаляция, т.е. остеоид продолжает синтезироваться, но не минерализуется. Развитие остеопороза частично так- же связывают с витамин D-недостаточностью.

Поступление в организм избыточного количества витамина D₃ может вызвать гипервитаминоз D. Это состояние характеризуется избыточным от- ложением солей кальция в тканях легких, почек, сердца, стенках сосудов, а также остеопорозом с частыми переломами костей. Ранними признаками пе- редозировки витамина D являются тошнота, головная боль, потеря аппетита и массы тела, полиурия, жажда и полидипсия. Могут быть запоры, гипертен- зия, мышечная ригидность.

Лекарственные формы. Рыбий жир, эргокальциферол, холекальци- ферол, 1,25-дигидроксикальциферол (активная форма) – остеотриол, ок- сидевит, рокальтрол, форкал плюс.

Лекарственная форма витамина D₃ представляет собой масляный рас- твор, применяемый перорально или парентерально для профилактики рахита, при спазмофилии, гипокальциемии, остеомаляции и остеопорозе. В дозах, превышающих 15‒20 мкг в день, витамин D₃ оказывает токсическое действие на почки и сердечно-сосудистую систему.

Витамин Е (токоферол, антистерильный). В настоящее время из- вестно 8 природных соединений, обладающих биологической активностью витамина Е: α, β, γ, δ -токоферолы и 8-метилтокотриенол. В их структуре име- ется ароматический спирт токол и боковая изопреноидная цепь, которая у то- коферолов полностью гидрирована. Различные токоферолы отличаются друг от друга количеством и положением метильных групп в бензольном кольце. Самым активным является α-токоферол:

 

 

HO

 

 

H3C

CH3

 

 

O

CH3

 

 

CH3

 

 

CH3         CH3

 

 

CH3

CH3

 

Витамин Е (α -токоферол)

 

Источники: растительные масла (кроме оливкового), салат, капуста, пророщенное зерно пшеницы, бобовые, сливочное масло, яичный желток.

Суточная потребность: для взрослого человека примерно 5 мг.

Биологическая роль. Витамин, встраиваясь в фосфолипидный бислой мембран, выполняет антиоксидантную функцию (рис. 10), т.е. препятствует развитию перекисного окисления липидов.

· Лимитирует свободнорадикальные реакции в быстро делящихся клет- ках – слизистые оболочки, эпителий, клетки эмбриона. Этот эффект лежит в основе положительного действия витамина в регуляции репро- дуктивной функции у мужчин и у женщин (греч. tokos – потомство, phero – несу).

· Защищает витамин А от окисления, что способствует проявлению ростстимулирующей активности витамина А.

· Защищает жирнокислотные остатки мембранных фосфолипидов и, сле- довательно, любые клеточные мембраны от перекисного окисления.

CH3

HO

 

 

CH3

ROO.

ROOH. O

CH3

 

 

CH3

H3C

O

CH3

Фитил

H3C

O

CH3

Фитил

Токоферол                               Токоферилрадикал

стабильный

ROO.

 

ROOH

 

O

 

 

H3C

 

O

CH3

 

OH

Фитил

Токоферолхинон

 

Рис. 10. Механизм антиоксидантного действия витамина Е;

ROOH − гидроперекись высшей жирной кислоты (ВЖК), ROO· − радикал гидропе- рекиси ВЖК; фитил − остаток фитановой кислоты

 

Кроме пищевой недостаточности и нарушения всасывания жиров, при- чиной гиповитаминоза Е может быть недостаток аскорбиновой кислоты, за- щищающей токоферол от окисления. Дефицит витамина Е проявляется раз- витием гемолитической анемии, возможно, из-за разрушения мембран эритроцитов в результате ПОЛ. Также отмечены увеличение проницаемости мембран, мышечная дистрофия, слабость. Считают, что при гиповитаминозе Е повышен риск мутаций, раковых заболеваний, болезней Альцгеймера, Пар- кинсона, поскольку в патогенезе этих заболеваний лежат свободно- радикальные процессы.

Гипервитаминоз витамина Е может возникнуть при его избыточном употреблении. Известно, что передозировка токоферола изменяет деятель- ность центральной нервной системы и может вызвать резкое повышение ар- териального давления, вплоть до гипертонического криза.

Лекарственные формы. α-Токоферола ацетат.

В медицинской практике используют как природные, так и синтетиче- ские препараты α-токоферола ацетата в растительном масле, заключенные в капсулы. Препараты витамина Е используются в качестве антиоксидантов при облучении, других патологических состояниях, связанных с повышен- ным содержанием в организме активных форм кислорода. Витамин Е назна- чают беременным женщинам, в комплексной терапии бесплодия, при повто-

ряющихся непроизвольных абортах. Показан этот витамин при мышечной дистрофии и некоторых заболеваниях печени.

 

Витамин К (нафтохиноны, антигеморрагический). К группе вита- минов К относятся два типа нафтохинонов с боковой изопреноидной цепью: К₁ − филлохинон, К₂ − менахинон. В основе циклической структуры обоих витаминов лежит кольцо 1,4-нафтохинона. Синтетические препараты вита- мина: К₃ − менадион, водорастворимый аналог витамина К − викасол, явля- ются производными 2-метил-1,4-нафтохинона, лишенными боковой цепи. После всасывания менадион превращается в активную форму – менахинон:

 

O

 

CH3

O

CH3                                   CH3 CH3  CH3 CH3

O

 

CH3

O

Филлохинон (К₁)

Менадион (К₃)

 

 

O                                CH3   CH3

 

O

Менахинон (К₂)

O

 

 

O

Викасол

 

SO3H

CH3

 

Витамеры витамина К

 

Источник: капуста, томаты, морковь, тыква, арахисовое масло, ягоды рябины, зеленые листья крапивы, шпината, бобовые овощи, пшеница, овес, печень (филлохинон). Также витамин образуется микрофлорой кишечника (менахинон). Запасы витамина в печени составляют около 30 суточных доз.

Суточная потребность: 1‒2 мг.

Биологическая роль. Витамин К является коферментом микросомаль- ных ферментов печени, осуществляющих γ-карбоксилирование глутамино- вой кислоты в составе белковой цепи. Благодаря этому витамин К обеспечи- вает:

· синтез факторов свертывания крови (рис. 11) – Кристмаса (ф. IX), Стю- арта (ф. X), проконвертина (ф. VII), протромбина (ф. II);

· синтез белков костной ткани, например остеокальцина;

· синтез протеина C и протеина S, участвующих в антисвертывающей системе крови.

Глутамат

в составе белка             O

-Карбоксиглутамат

в составе белка           O

...

HN CH C

CH2

...

...

HN CH C CH

...

CH2 COOH

Восстановленный витамин К дигидронафтохинон

 

CO2

 

Карбоксилаза

 

 

HOOC

2

 

CH

COOH

OH

R

 

CH3

OH

Монооксигеназа

O

 

R O

CH3

O

 

 

НАДФ+ НАДФН+ Н+

Тиолзависимая витамин К редуктаза

 

S

 

S    Б

Эпоксидредуктаза

 

O

 

R

 

SH

 

HS  Б

S б

O

R

 

CH3

O

SH

 

HS    Б

CH3                        S Б

O                                а

Витамин К (нафтохинон)

 

Рис. 11. Роль витамина К в активации белков факторов свертывания крови; а и б − окисленная и восстановленная формы тиоредоксинподобного белка

 

Гиповитаминоз К возникает при подавлении микрофлоры лекарствами, особенно антибиотиками, при заболеваниях печени и желчного пузыря. У взрослых здоровая кишечная микрофлора полностью удовлетворяет потреб- ность организма в витамине. При недостатке витамина К наблюдаются кро- воточивость, снижение свертываемости крови, возникновение подкожных гематом (рис. 12).

 

Рис. 12. Подкожные гематомы при недостатке витамина К

 

При гипервитаминозе витамина К нарушается процесс свертывания крови.

Антивитамины: варфарин, дикумарол, тромексан.

 

 

Варфарин                                                            Дикумарол

 

Эти препараты используются при повышенной свертываемости крови и образовании тромбов, в качестве лекарственных веществ, блокирующих об- разование протромбина, и применяются для лечения тромбофлебитов, ин- фаркта миокарда.

Лекарственные формы.   Водорастворимый  аналог  витамина  К  –

викасол используется при пониженной свертываемости крови.

 

Контрольные вопросы

1. Какие витамины относят к жирорастворимым?

2. У больного нарушено переваривание липидов. Недостаточность каких ви- таминов следует ожидать? Почему?

3. Какие симптомы наблюдаются при передозировке витамина D? Какова су- точная потребность в витамине?

4. Больной плохо видит в сумерках, слабо ориентируется при переходе от света к темноте. Недостаток какого витамина наблюдается? Какие лекар- ственные препараты следует использовать? Почему?

5. Недостаточность каких витаминов следует ожидать при заболевании пече- ни и желчного пузыря (нарушено переваривание липидов)? Почему?

 

Тестовые задания

1. К жирорастворимым витаминам относятся:

1) филлохинон;

2) тиамин;

3) холекальциферол;

4) ретинол;

5) токоферол.

2. Для нормального световосприятия необходим:

1) ретинол;

2) токоферол;

3) рибофлавин;

4) пиридоксаль;

5) биотин.

3. Ксерофтальмию вызывает дефицит в организме витаминов:

1) аскорбиновой кислоты;

2) тиамина;

3) ретинола;

4) холекальциферола;

5) токоферола.

4. Какой витамин является производным холестерина:

1) А;

2) Е;

3) D₃;

4) H;

5) K?

5. Какие из перечисленных витаминов являются витамерами витамина К:

1) викасол;

2) филлохинон;

3) ретинол;

4) менахинон;

5) биотин?

6. Назовите заболевание, причиной которого служит гиповитаминоз D3:

1) себорея;

2) пеллагра;

3) бери-бери;

4) мегалобластическая анемия;

5) рахит.

7. Назовите заболевание, причиной которого служит гиповитаминоз А:

1) себорея;

2) ксерофтальмия;

3) бери-бери;

4) мегалобластическая анемия;

5) рахит.

8. Гемолитическую анемию у новорожденных может вызывать дефицит витамина:

1) В₁;

2) В₁₂;

3) К;

4) Е;

5) В₉.

9. Содержание кальция и фосфора в крови регулируют витамины:

1) А;

2) Е;

3) D₃;

4) H;

5) K.

10. Избыток каких витаминов может вызвать гипервитаминоз:

1) витамина В₂;

2) витамина А;

3) витамина D;

4) витамина Е;

5) витамина С?