Препараты, нарушающие функции хромосомы

Репликация и транскрипция ДНК у бактерий принципиально не отличаются от этих процессов у млекопитающих, однако существуют и важные раз- личия, на которых основана селективная активность некоторых антибактериальных препаратов.

Хинолоны (синтетические производные налидик- совой кислоты), например, норфлоксацин и ципроф- локсацин ингибируют ДНК-гиразу — фермент, уни- кальный для бактерий, и таким образом блокируют репликацию хромосомы, но не влияют на механизмы репликации ДНК, которые не зависят от гиразы.

Метронидазол и нитрофурантион. Предпола- гают, что действие этих веществ зависит от неста- бильных метаболитов, которые образуются путем восстановления внутри бактериальной клетки. Эти неидентифицированные продукты вызывают разрыв цепи ДНК. Метронидазол обладает специфической активностью против анаэробных бактерий, у которых упомянутый метаболит образуется при низком уровне редокс-потенциала. Резистентность к метронидазолу не описана.

Рифампицин связывается с одним из белков, со- ставляющих комплекс РНК-полимеразы, и блокирует действие этого фермента на стадии инициации транс- крипции. Антибиотик не останавливает уже начав- шийся процесс транскрипции. Резистентные штаммы появляются быстро в результате изменения строения молекулы РНК-полимеразы, которая более не связыва- ет рифампицин.

Флуцитозин (5-фторцитозин) — это антифунгаль- ный агент, наиболее активный против видов Candida, Cryptococcus, Torulopsis. Внутри клетки гриба флуци- тозин деаминируется до 5-фторурацила, который угне- тает синтез РНК; сам 5-фторурацил плохо проникает через клеточные барьеры. Candida albicans превраща- ет флуцитозин в 5-фтордезоксиуридинмонофосфат, который угнетает синтез ДНК, ингибируя тимидилат- синтетазу.

 

Антагонисты фолатов

Существуют принципиальные различия в ме- таболизме фолатов у бактерий и млекопитающих. Бактерии не способны поглощать экзогенный фолат и должны синтезировать его сами. Процесс синтеза включает синтез дигидроптеровой кислоты из моле- кул птеридина и n-аминобензойной кислоты. Затем из дигидроптеровой и глутаминовой кислот образу- ется дигидрофолат (ДГФ). ДГФ восстанавливается дигидрофолатредуктазой с участием НАДФН2 до те- трагидрофолата (ТГФ). ТГФ является переносчиком моноуглеродных радикалов (— СНО и — СН3) в био- синтезе аденина, гуанина, тимина и метионина. Та-

ким образом, нарушение синтеза ТГФ влияет на спо- собность клетки синтезировать нуклеиновые кислоты и белки и угнетает ее рост. Клетки млекопитающих способны поглощать ДГФ из продуктов питания и превращать его в ТГФ с помощью дигидрофолатре- дуктазы (ДГФР). Сульфонамиды и триметоприм се- лективно угнетают метаболизм фолатов у бактерий. Первые ингибируют синтез дигидроптеровой кисло- ты, который не происходит у млекопитающих; второй обладает селективным сродством к бактериальной ДГФР. Оба эти вещества активны только в отсутствие в питательной среди аденина, гуанина, тимина и ме- тионина.

Сульфонамиды, являясь структурными аналогами п-аминобензойной кислоты, конкурентно ингибируют ее включение в реакцию образования ДГФ.

Триметоприм — аналог ДГФ ингибирует дигидро- фолатредуктазу; бактериальный фермент в несколько тысяч раз более чувствителен к нему, чем фермент млекопитающих, поэтому триметоприм не токсичен в дозах, применяемых при лечении микробных ин- фекций. Часто триметоприм используют в комбина- ции с сульфонамидами, обычно с сульфаметоксазолом в форме котримоксазола. Обе стадии, нарушающие метаболизм фолатов, синергидны, таким образом, со- четанное применение препаратов высокоэффективно, однако не предупреждает появление резистентных форм микроорганизмов.