Микробная трансформация лекарственных веществ.

Микробная трансформация

Ферментные системы микроорганизмов позволя- ют осуществлять химические превращения биологи- чески активных веществ с целью получения лекар- ственных препаратов. Подобные реакции в условиях химического синтеза проходят обычно в жестких усло- виях температуры и рН и являются многостадийными. Микробная трансформация осуществляется в физио- логических условиях, что позволяет сохранить актив- ность продукта, и обычно проходит в одну стадию.

Впервые преимущества микробной трансформа- ции были обнаружены при получении стероидных пре- паратов. Одной из необходимых стадий этого процесса является гидроксилирование молекулы предшествен- ника в определенном положении. Этой способностью обладают многие микроорганизмы. На рис. 66 пока- зан пример биологической трансформации с участием

Rhizopus nigricans. Иммобилизованные клетки исполь- зуют для биотрансформации стероидов, антибиотиков, для получения антивирусного препарата аденинараби- нозида. Процесс включает трансгликолизирования.

 

 

R. nigricans

 

 

Прогестрон                    11a-гидроксипрогестрон Рис. 66. Трансформация прогестерона ферментной

системой Rhizopus nigricans

Найдены штаммы микроорганизмов, способные превращать гидрокортизон и кортизон соответственно в преднизолон и преднизон путем дегидрогенирования и т. д.

В процессах биотрансформации могут быть ис- пользованы иммобилизованные в полимерном геле- вом матриксе клетки, а также мембранные системы, которые позволяют вести процесс непрерывно и упро- щают очистку продукта. Иммобилизованные клетки используют для биотрансформации стероидов, анти- биотиков, для получения антивирусного препарата аденинарабинозида. Процесс получения последнего вещества включает реакцию трансгликозилирования (урациларабинозид + аденин → аденинарабинозид), которую осуществляют клетки Enterobacter aerogenes, иммобилизованные в полиуретане.

В производстве антибиотиков необходимой ста- дией получения некоторых пенициллинов является гидролиз бензилпенициллина до 6-аминопеницил- лановой кислоты с помощью микробной пеницил- линацилазы. При этом хорошие результаты дает ис- пользование рекомбинантных штаммов с высокой ферментативной активностью. Иммобилизация клеток увеличивает их стабильность и повышает выход про- дукта.

 

Инсектициды

Энтомопатогенные бактерии, вирусы и грибы мо- гут быть использованы для борьбы с вредными насе- комыми. Методы биологической защиты от насекомых экологически более безопасны, чем методы химиче- ской защиты. Однако, к микроорганизмам, предлагае- мым для этой цели предъявляются строгие требования их безопасности для млекопитающих и растений.

Наиболее изучены токсины Bacillus thuringiensis. Токсин δ — это протеин, который содержится в спорах в форме кристаллических включений, активен против личинок Lepidopterae (молей, бабочек). Активация токсина происходит при его ограниченном гидролизе

в кишечнике личинок, после чего стенки кишечника разрушаются, что сопровождается гибелью насеко- мых. Инсектицидный препарат выпускают в форме порошка, содержащего споры и кристаллы токсина. Он не токсичен для человека и животных и применя- ется для защиты урожая от гусениц. Найден новый штамм B. thuringiensis, δ-токсин которого имеет более широкий спектр действия и активен против Coleoptera (жуков) в большей степени, чем Lepidoptera и Diptera (мух и комаров).

Второй токсин B. thuringiensis — β - токсин дей- ствует на все перечисленные семейства насекомых, это адениннуклеотид, возможно, аналог АТФ, кото- рый конкурентно ингибирует ферменты, участвующие в гидролизе АТФ. Он токсичен для млекопитающих, поэтому в производстве инсектицида используют штамм B. thuringiensis, который продуцирует только δ-токсин.