Нарушения полового развития. Определение. Этиология. Эпидемиология. Патогенез. Классификация.

Нарушение полового развития (НПР) - нарушение половой дифференцировки с несоответствием строения наружных, внутренних половых органов и половых желез. Аномалии половых хромосом и интерсексуальное строение наружных гениталий. Несоответствие между морфологией половых желез (гонад) и наружных половых органов.

НПР встречаются с частотой 1 случай на 4500 живорожденных детей. Врожденная дисфункция надпочечников является наиболее распространенной причиной.

Этиопатогенез нарушения половой дифференцировки
Причины нарушения половой дифференцировки по Н. Лавину (1999) представлены следующим образом:

 А. Причины нарушений генетического пола
1. Изменения числа или структуры половых хромосом. Например, классические варианты синдрома Клайнфельтера (кариотип 47,XXY) и синдрома Шерешевского–Тернера (кариотип 45,X).
2. Мозаицизм по половым хромосомам (XX/XY).
3. Точечные мутации генов на хромосомах (например — мутации гена SRY на Y-хромосоме).
Б. Нарушения гонадного пола
1. Дифференцировка половых желез справа и слева происходит независимо. Поэтому их гистологическое строение может различаться. В одном половом тяже могут одновременно формироваться разные половые железы. Например, истинные гермафродиты имеют с обеих сторон яичко и яичник в виде единого образования (овотестис), либо на одной стороне располагается яичко, а на другой — яичник.
2. В норме развитие яичек определяется геном SRY, локализованном на Y-хромосоме. Однако этот ген обнаруживают у некоторых больных с гонадным и фенотипическим мужским полом, не имеющих Y-хромосомы. Вероятно, в таких случаях ген SRY переносится на X-хромосому или на аутосому в результате транслокации. Яички могут формироваться и у больных с кариотипом 46,XX, не имеющих гена SRY. Предполагают, что у таких больных имеются мутантные гены, направляющие дифференцировку половых тяжей в яички, а не в яичники.
3. На этапе миграции первичных половых клеток в половые тяжи могут возникать следующие аномалии:
· Кариотипы первичных половых клеток и соматических клеток половых тяжей не совпадают (например, клетка 46,XX мигрирует в половой тяж, образованный клетками 46,XY). Первичные половые клетки обычно погибают, и формируется «стерильное» яичко, не содержащее половых клеток. Однако у некоторых больных при определенных условиях первичные половые клетки выживают. Тогда яичко содержит только половые клетки с кариотипом 46,XX.
 · Возможен и обратный вариант. Первичные половые клетки 46,XY могут индуцировать гены, направляющие дифференцировку соматических клеток 46,XX в половых тяжах по пути формирования яичка.
4. В отличие от яичка, яичники могут дедифференцироваться и превращаться в соединительнотканные тяжевидные образования. Возможные причины нарушений дифференцировки яичников:
· Из оогониев не образуются ооциты I порядка.
· Ооциты I порядка не способны к мейотическому делению (например, при анеуплоидии или хромосомных аберрациях). Вероятно, именно так развиваются тяжевидные гонады у девочек с синдромом Шерешевского–Тернера (кариотипы 45,X или 46,X [delXp–]).
· Вокруг ооцитов не формируются фолликулы. Таким образом, для развития яичника необходимо не только наличие нормальных Xхромосом в клетках половых тяжей, но и наличие нормальных ооцитов I порядка.
5. Вероятно, на дифференцировку половых желез влияют и другие, пока не известные факторы
В. Развитие половых протоков
1. Тестостерон не диффундирует на противоположную сторону зародыша и потому действует только на ближний к яичку вольфов проток. Если же рядом с вольфовым протоком находится яичник или если яичко не секретирует тестостерон, этот проток дегенерирует.
2. Если продукция или действие фактора регрессии мюллеровых протоков или мюллеровой ингибирующей субстанции нарушены, или если рядом с мюллеровым протоком находится яичник, то из этого протока формируются маточная труба, половина тела матки (которая позже срастается с противоположной половиной) и верхние две трети влагалища. Яичники не участвуют в дифференцировке мюллеровых протоков, поэтому при дисгенезии яичников формирование производных этих протоков не нарушается.
Г. Развитие наружных половых органов
1. На 3–8-й НГ формируется клоакальная мембрана, перекрывающая заднюю кишку, образуется непарный половой бугорок, две половые складки. Клоакальная мембрана разделяется на мочеполовую и заднепроходную мембраны, а к 8-й неделе превращается в мочеполовую бороздку спереди и заднепроходно-прямокишечный канал сзади. Все эти события происходят до формирования половых желез и не регулируются гормонами. Нарушения на этом этапе развития приводят к атрезии заднего прохода, экстрофии мочевого пузыря или формированию врожденной клоаки, транспозиции полового члена и мошонки (когда половой бугорок формируется каудальнее половых складок), а также агенезии полового члена. Такие аномалии обычно обусловлены нарушениями ранних этапов эмбриогенеза, а не нарушениями генетического и гонадного пола или секреции половых гормонов.
2. Различия мужских и женских наружных половых органов появляются после 8-й недели эмбриогенеза:
 · Процесс формирования губчатой части мочеиспускательного канала (с 8-й НГ до 4- го месяца гестации) и мошонки нарушается при недостаточности тестостерона и дигидротестостерона или избытке антагонистов андрогенов (прогестерона).
· У плода женского пола уровни тестостерона в крови в норме очень низкие. Поэтому индифферентные наружные половые органы, сформировавшиеся к 8-й неделе эмбриогенеза, в дальнейшем подвергаются лишь незначительным изменениям. Избыток андрогенов на разных сроках эмбриогенеза приводит к разным аномалиям: до 14-й недели он вызывает гипертрофию клитора,увеличение больших половых губ и их срастание (тогда они напоминают мошонку) и атрезию влагалища; после 14-й недели — только гипертрофию клитора.
Классификация НПР
1. Женский псевдогермафродитизм - синдром внутриутробной вирилизации
А. Врожденная гиперплазия коры надпочечников
Б. Ненадпочечниковые варианты

Кариотип 46ХХ, гонады — яичники, наружные половые органы вирилизованы. В большинстве случаев эта форма гермафродитизма связана с избыточным воздействием андрогенов на плод генотипически женского пола. Причинами гиперандрогении могут быть врожденная дисфункция коры надпочечников, маскулинизирующие опухоли у матери, введение беременной андрогенных препаратов.

3. Мужской псевдогермафродитизм - – синдром неполной маскулинизации
А. Дисгенезия яичек:
· Смешанная дисгенезия
· Чистая дисгенезия
· Синдром рудиментарных яичек
Б. Врожденные дефекты биосинтеза тестостерона
В. Периферические варианты:
· Дефицит 5α-редуктазы
· Синдром тестикулярной феминизации – андрогенной нечувствительности
Кариотип 46ХY, наружные половые органы вирилизованы не полностью, промежуточного типа или полностью женские. Яички от нормальных до рудиментарных. Многообразие вариантов мужского псевдогермафродитизма обусловлено сложностью процессов формирования мужского фенотипа. 3. Истинный гермафродитизм — ткани яичек и яичников сочетаются в одном организме, локализуясь в одних и тех же или противоположных гонадах. Наиболее частая форма половой железы — овотестис. Клиническая картина может включать любой из признаков, встречающихся при других формах гермафродитизма. Практически при всех формах гермафродитизма наружные половые органы имеют бисексуальное строение, и определение пола ребенка весьма затруднительно.

142. Хроническая надпочечниковая недостаточность у детей. Определение. Дифференциальный диагноз. Неотложная помощь при аддисоническом кризе.

 

НАДПОЧЕЧНИКИ

Хроническая надпочечниковая недостаточность (недостаточность коры надпочечников, гипокортицизм) – клинический синдром, обусловленный недостаточной секрецией гормонов коры надпочечников в результате нарушения функционирования одного или нескольких звеньев гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Приобретенная первичная надпочечниковая недостаточность называется болезнью Аддисона.

 

В зависимости от уровня поражения системы гипоталамус – гипофиз-надпочечники различают:          

• первичную ХНН – уменьшение продукции гормонов коры надпочечников (кортизола, а нередко и альдостерона) в результате деструктивного процесса в самих надпочечниках.
• вторичную ХНН – снижение или отсутствие секреции АКТГ гипофизом.
• третичную ХНН – неспособность гипоталамуса вырабатывать кортикотропин-рилизинг-гормон.

 

 

Оказание неотложной помощи при аддисоническом кризе:

Препараты глюкокортикоидного ряда. Предпочтение отдается гидрокортизону. Он вводится в/в струйно и капельно (гидрокортизона гемисукцинат или кортизон) или в/м (гидрокортизона ацетат в виде суспензии). Обычно сочетают все три способа введения.

Минералокортикоид — ДОКСА (дезоксикортикостерона ацетат) вводят в/м по 5 мг (1 мл) 2—3 раза в первые сутки и 1—2 раза на второй день, затем доза снижается до 5 мг ежедневно или через 1—2 дня.

Инфузионная терапия осуществляется по общепринятым методикам под контролем ЦВД и почасового диуреза (минимальный объем инфузии в первые сутки до 2,5—3,5 л), при необходимости — полиглюкин в дозе 400 мл, плазма.

 

143. Гиперкортицизм. Определение. Этиологическая классификация. Патогенез. Наиболее ранние клинические проявления и их особенности у детей.

синдром гиперкортицизма— состояние, при котором происходит длительное хроническое воздействие на организм избыточного количества гормонов коры надпочечников, независимо от причины, которая вызвала повышение количества этих гормонов в крови.

Синдром гиперкортицизма объединяет различные по этиологии и патогенезу заболевания, клиническая картина которых обусловлена гиперпродукцией глюкокортикоидов, прежде всего кортизола.

Классификация:

1. Патологический гиперкортицизм

Эндогенный гиперкортицизм.

1. Болезнь Иценко-Кушинга (опухоль гипофиза или гиперплазия кортикотрофов адено-гипофиза).

2. Синдром Иценко-Кушинга (опухоль коры надпочечника,

доброкачественная - кортикостерома или злокачественная -кортикобластома; микро- и макроузелковая дисплазия коры надпочечников.

3. АКТГ-эктопированный синдром (опухоли эндокринной и

неэндокринной системы, секретирующие кортикотропинрилизинг-гормон (КРГ) и/или АКТГ.

- Экзогенный гиперкортицизм.

1. Ятрогенный синдром Иценко-Кушинга, связанный с длительным применением синтетических кортикостероидов.

2. Функциональный гиперкортицизм

Наблюдается при

- ожирении

- заболеваниях печени

- алкоголизме

- пубертатно-юношеском диспитуитаризме

- гипоталамическом синдроме

- сахарном диабете

3. Физиологический гиперкортицизм (беременность)

 

Патогенез:

Болезнь Иценко-Кушинга:

Нарушение нейротрансмиттерной регуляции гипоталамуса (меньше дофамина, больше серотонина)-> гиперпродукция кортиколиберина -> стимуляция гипофиза, увеличение продукции АКТГ -> гиперплазия гипофиза -> АКТГ-продуцирующая аденома -> гиперплазия коркового вещества и гиперпродукция кортизола.

При болезни Иценко-Кушинга отмечено извращение циркадного ритма кортикотропина и кортизола с отсутствием пиков секреции в утренние часы и минимальных уровней в вечерние часы. Базальный уровень АКТГ и кортизола в плазме крови у большинства больных болезнью Иценко-Кушинга повышен. Повышение секреции кортизола вызвано усиленной стимуляцией надпочечников гипофизом. В ряде случаев отмечается повышение концентрации альдостерона в крови больных с болезнью Иценко-Кушинга (большие дозы АКТГ способны стимулировать выработку

альдостерона надпочечниками).

Морфологическую основу патологии гипофиза при болезни Иценко-Кушинга составляют его аденомы либо гиперплазия. У 10 % больных обнаруживают макроаденомы, в 40-50 % случаев при морфологическом исследовании гипофиза выявляют микроаденомы.

 

Синдром Иценко-Кушинга:

Синдром Иценко-Кушинга вызывается опухолью коры

надпочечника (доброкачественной - кортикостерома или злокачественной -кортикобластома) или микро- и макроузелковой дисплазией коры

надпочечников.