Влияние на фармакокинетику возраста и характера заболевания

Фармакокинетика лекарственного веще­ства может меняться в зависимости от воз­раста и заболевания больного [31-44]. Су­ществует несколько факторов, которые могут влиять на этапы фармакокинетики у больных пожилого возраста, делая их более чувствитель­ными к действию психотропных веществ:

• Уменьшение внутриклеточной жидкости.

• Снижение процесса связывания с белками.

• Уменьшение массы тканей организма.

• Увеличение относительного веса жировой ткани.

Сочетанное появление этих изменений по­вышает чувствительность к действию психо­тропных препаратов в пожилом возрасте. Уве­личение жировой ткани повышает способность к накоплению лекарственных веществ. В резуль­тате лекарство присутствует в организме более продолжительное время.

Происходит также увеличение свободной фракции лекарственного вещества при любом уровне его концентрации в крови в отношении каждого введенного миллиграмма в связи со

•снижением процесса связывания с белками. Дополнительно можно отметить, что в пожилом возрасте снижается интенсивность обмена лекарственных веществ (что вызвано умень­шением печеночного кровотока, уменьшением массы печени, сокращением количества и ак­тивности CYP ферментов). Снижение функции почечного выведения, связанное с возрастом, означает большее накопление активных мета­болитов и их возможное отрицательное дей­ствие. Тем не менее существует два вида возра­стных изменений, которые ведут к снижению накопления лекарственных веществ в организ­ме и их действия: уменьшение интенсивности всасывания из просвета кишечника и повыше­ние значения рН в желудке.

В целом можно сказать, что в пожилом воз­расте период, необходимый для выведения пре­парата из организма, значительно увеличивается для тех лекарственных веществ, у которых про­цессу выведения предшествует значительная биотрансформация. Таким образом, у больных старшего возраста процесс выведения лекарств происходит медленнее, чем у более молодых больных. При одних и тех же дозировках по­жилые больные более восприимчивы к различ­ным побочным эффектам, связанным с уровнем дозировки/концентрации препарата [45-59].

Подобный феномен может также появлять­ся при заболеваниях, влияющих на физиологи­ческие механизмы различных фаз фармакоки­нетики.

Четыре основные фазы фармакокинетики

ВСАСЫВАНИЕ

Клинический пример: Больной, 37 лет, с шизоаффективным расстройством получал назна­чения per os: тиоридазин (100 мг четыре раза в день), фенитоин (100 мг четыре раза в день), амитриптилин (50 мг четыре раза в день). Кли­ническое состояние больного при таком режиме назначений было стабильным на протяжении четырех недель, но затем больной стал жало­ваться на седацию в дневное время. Поэтому ле­чащий врач изменил рекомендации, назначив все три препарата в один прием перед сном. В первую же ночь после изменения режима приема у больного возникла острая остановка сердца.

Этот клинический случай демонстрирует возможность кумулятивного фармакодинамического действия — замедление внутрисердеч-ной проводимости из-за выраженного повыше­ния уровней концентрации в результате приема лекарственных препаратов одновременно.

Основным способом приема психотропных препаратов является пероральный. Процесс вса­сывания начинается в просвете тонкого кишеч­ника. Лекарственное вещество затем поступает в портальный кровоток и доставляется в пе­чень. Метаболизм лекарственных веществ СYP ферментами может происходить до поступле­ния в систему общего кровотока в стенке ки­шечника или в печени (так называемый первич­ный метаболизм). Большинство психотропных препаратов отличается выраженными липо-фильными свойствами, поэтому они легко пре­одолевают гематоэнцефалический барьер и поступают в центральную нервную систему [16,17]. Дополнительно в связи с этой высокой липофильностью для них характерны следую­щие общие свойства:

• Быстрое всасывание.

• Полное всасывание.

• Быстрое и обширное распределение в различ­ных тканях.

• Интенсивный первичный метаболизм.

• Большой объем распределения.

Понятие биодоступности относится к той части лекарственного вещества, кото­рая абсорбировалась из места введения.

Эталонным для выяснения биодоступности яв­ляется внутривенный способ введения, посколь­ку при этом происходит 100%-е всасывание. На рис. 3.2 показаны три варианта динамики кон­центрации лекарственного вещества. Площадь под кривой на графике представляет общее ко­личество препарата в кровотоке, доступное для поступления в место действия. Сплошная кривая демонстрирует динамику концентрации препарата при пероральном приеме; пунктир­ная кривая соответствует внутримышечному введению; точечная кривая показывает динами­ку концентрации при внутривенном введении. Полное всасывание одной и той же дозировки при любом из этих способов введения выража­ется на графике одинаковой площадью под кри­выми концентрации (100%-я биодоступность).

Рис. 3.2. Динамика концентрации одного и того же ле­карственного препарата в плазме крови боль­ного, назначенного однократно при различных способах введения: перорально (сплошная ли ния); внутримышечно (пунктирная); внутривенно (точечная).

Любое уменьшение величины этого участ­ка, располагающегося под кривыми внутримы­шечного или перорального введения, по отно­шению к участку под кривой внутривенного введения будет означать снижение биодоступ­ности, связанное с путем введения препарата [5]. Основными факторами, влияющими на биодо­ступность, ЯВЛЯЮТСЯ:

• Физико-химические свойства вещества.

• Форма выпуска лекарственного препарата.

• Болезненное состояние, которое может вли­ять на желудочно-кишечные функции или на первичный метаболизм.

• Преципитация лекарственного вещества в месте инъекционного введения.

Существуют и другие клинически важные параметры, связанные с динамикой концентра­ции однократной дозировки препарата, но не име­ющие отношения к абсорбции. Они включают:

• Пик концентрации (Кmax).

• Время, необходимое для достижения пика концентрации (Тmax).

В общем, kmax обратно коррелирует с Т max (т.е. чем меньше необходимо времени для вса­сывания лекарственного вещества, тем выше будет максимальная концентрация препарата). Чем выше Кmax и чем короче Тmax, тем быстрее проявляется действие препарата, следующее за его введением. Кmax и Тmax, в целом отражают физико-химические свойства химического со­единения, что может определять соответствие разрабатываемого лекарства определенным показаниям.

Замедленное всасывание из просвета ки­шечника и медленное проникновение в ткань головного мозга из общего кровотока более характерны для веществ с высокой полярнос­тью. Обычно существует корреляция между этими двумя этапами (поступление вещества в общий кровоток и поступление в головной мозг). Оксазепам, наиболее полярный бензодиазепин, очень медленно абсорбируется в общий крово­ток, а также и в ткань мозга [8, 9]. Подобные фармакокинетические свойства не всегда согла­суются с его применением как седативно-сно-творного средства. В противоположность этому лоразепам быстро проникает как в кровоток, так и в мозговую ткань и поэтому достаточно быстро может вызвать сон [17]. Скорость проник­новения в мозговую ткань обычно соответст­вует скорости проникновения в общий крово­ток, но иногда они могут и не совпадать. При­мером может служить темазепам с его необычной формой выпуска в виде желатиновой капсулы, которая не расщепляется под действием желу­дочного сока [8]. При такой форме выпуска вса­сывание происходит медленно, снижая, таким образом, выраженность седативного действия этого препарата, несмотря на то что он доста­точно быстро поступает из общего кровотока в мозг. В другой форме выпуска его всасывание может происходить намного быстрее, повышая тем самым его эффективность как седативно-снотворного средства.

Быстрое всасывание не всегда желательно, поскольку осложнения могут быть связаны со значением Ктах. Клинический пример, приве­денный в начале нашего обсуждения абсорб­ции, показывает, как незнание этого факта при­вело к непоправимым последствиям. Кардио-токсичность, связанная с электрофизиоло­гической стабилизацией мембран, которая настолько же зависит от высокой концен­трации препарата в сыворотке крови, на­сколько и от уровня устойчивой концент­рации в ткани. Таким образом, можно зна­чительно повысить безопасность препарата, изменяя форму выпуска, для задержки Ттах и снижения Кmax. Той же цели можно достичь, назначая препарат в дробных дозировках при частом приеме. В этом случае средний уровень концентрации препарата в сыворотке крови между приемами и количество всасываемого вещества остаются неизменными, но значение пиковой концентрации будет ниже, а мини­мальной — выше.

Различия в биодоступности, которые могут быть связаны со скоростью всасывания, весьма значительны между разными формами выпус­ка одного и того же препарата. Комиссия по пищевым и лекарственным препаратам считает генерическую (непатентованную) форму пре­парата сопоставимой с фирменным продуктом, если она отличается не больше чем на ±20% по биодоступности (например, Тmax и Ктах) [60]. Следовательно, теоретически между двумя генерическими формами одного препарата может быть разница до 40%. Возможно, это является объяснением того, почему у больного появля­ются побочные эффекты или возникает обо­стрение болезни при назначении другой фор­мы препарата, который в прошлом давал поло­жительные результаты.

Способ введения лекарства

Способ введения лекарственного вещества мо­жет влиять на скорость его всасывания, а также на соотношение между исходным веществом и его различными метаболитами. Например, кри­вая концентрации при внутримышечном введе­нии обычно смещена влево в связи с более быст­рым всасыванием. Следовательно, Тmax сдвинуто влево (т.е. сокращено), а Кmax становится выше, круче изгибая кривую, несмотря на то что об­щая величина участка, находящегося под кри­вой, остается неизменной.

Тем не менее подобная модель не обяза­тельна для всех лекарств. Например, диазепам и хлордиазепоксид при значении рН =7,4 ста­новятся неустойчивыми и при внутримышеч­ном введении кристаллизуются в тканях [8, 9, 17]. Таким образом, их биодоступность ниже при внутримышечном введении, чем при прие­ме per os. Процессу их абсорбции свойственна неустойчивость и изменчивость в зависимости от места их инъекционного введения (вблизи кровеносных сосудов, в жировой или мышеч­ной ткани). В подобном случае их всасывание бывает неполным и медленным.

Первичный метаболизм

При пероральном приеме всасывание лекарства обычно происходит в тонком кишечнике. Затем лекарственное вещество поступает в порталь­ный кровоток и проходит через печень. CYP ферменты в стенке кишечника и в гепатоцитах могут метаболизировать определенную часть лекарственного вещества до того, как оно по­ступит в общий кровоток (эффект первичного метаболизма).

Величина этого эффекта может зависеть от различных заболеваний (циррозы, хронические гепатиты, портокавальный анастомоз, сердеч­ная недостаточность) и фармакологически ак­тивных веществ (алкоголь, кетаконазол, флуоксетин), которые влияют на уровень концентрации препарата и на соотношение изначального ве­щества с его активными метаболитами [57,58]. Метаболиты, образованные в результате этого первичного эффекта, выделяются с желчью в просвет тонкого кишечника. Жирорастворимые вещества повторно всасываются в печеночный кровоток и в конце концов поступают в общую систему кровообращения. Профиль фармаколо­гической активности этих метаболитов может почти соответствовать или же существенно от­личаться от профиля изначального лекарствен­ного вещества. Так, например, процесс био­трансформации хлорпромазина в печени теоретически ведет к появлению 168 метаболи­тов, 70 из которых обнаруживаются в сыворотке крови или в тканях. Некоторые из них обладают свойством блокировать дофаминовые рецепторы, хотя и намного слабее. Это затрудняет возмож­ность различать терапевтическое действие соб­ственно изначального лекарственного вещества и его активных метаболитов.

При внутривенном или внутримышеч­ном введении, в отличие от перорального приема, лекарственное вещество поступа­ет непосредственно в общую систему кро­вообращения, не подвергаясь при этом первичному метаболизму. Поэтому для мно­гих лекарств (например, флуфеназин) внутри­мышечные назначения являются более сильно­действующими, и это всегда необходимо учи­тывать в расчете дозировки препарата при парентеральном способе введения. При некото­рых заболеваниях, таких как цирроз печени, возникает явление портокавльного шунтирова­ния, при котором лекарство также поступает не­посредственно в общий кровоток, не подверга­ясь первичному метаболизму, что усиливает его психотропное действие. Сочетанное назначе­ние нескольких лекарственных средств также может влиять на процесс первичного метабо­лизма [61-63]. Например, алкогольная интокси­кация ведет к существенному уменьшению пер­вичного метаболизма ТЦА и соответственному двукратному повышению концентрации этих антидепрессантов в крови [64]. Этим объясня­ется повышенная токсичность высоких дозиро­вок трициклических антидепрессантов на фоне приема алкоголя.

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ

Клинический пример: У 44-летнего мужчины, больного алкоголизмом, доставленного в при­емный покой, наблюдались явления дезориен­тировки и агрессивности после двухдневного состояния абстиненции. Он жаловался на зри­тельные и тактильные галлюцинации. У боль­ного определялись тахикардия, повышение ар­териального давления и высокая температура. Был назначен лоразепам внутривенно капель-но. Первые признаки незначительной седации появились спустя 15 мин. После этого больной был переведен в стационарное отделение. При переводе в отделение в течение 30 мин был прерван прием лоразепама, и в результате во­зобновилась прежняя симптоматика. Он был возбужден и проявил агрессию по отношению к одной из медсестер. Больного вынуждены бы­ли фиксировать. В приведенном случае не было учтено яв­ление перераспределения лекарственного ве­щества. Это привело к осложнениям, которых можно было избежать. Лекарственное вещество, находясь в общем кровотоке, распределяется по органам пропорционально содержанию в них жиров и белков [65]. Скорость накопления ве­щества зависит от развитости микроциркуляторного русла в данном органе или ткани. Хотя величина накопления жирорастворимых соединений в жировой ткани и веществе головного мозга одинакова, скоростьнакопления намного выше в головном мозге, чем в жировой ткани.

На рис. 3.3 показана фармакокинетика при однократной и при многократных дозировках лекарства, где по оси ординат отложены значения уровня концентрации препарата в сыворотке крови, а по оси абсцисс – отрезки времени между приемом назначений. При однократном пероральном приеме концентрация лекарственного вещества, достигнув Кmax затем относительно быстро понижается. Подобное первичное понижение концентрации связано в большей степени с процессом распределения лекарственного вещества, нежели с процессом выведения. Иными словами, первоначальное падение концентрации препарата связано не с выведением веще­ства из организма, а отражает скорость на­копления вещества органами и тканями.

Это имеет особенно важное значение при внутривенном введении первичной дозировки психотропного препарата по следующим причинам:

• Эти препараты достаточно липофильны.

• Имеют большой объем распределения.

• Их концентрация в тканях может превы­шать концентрации в плазме крови в 10-100 раз.

Окончание действия однократной до­зировки препарата для большинства пси-хотропных лекарственных веществ связа­но с процессом их перераспределения в организме. Примером может служить быстрое достижение седативного эффекта при внутри­венном введении лоразепама, который быстро поступает из кровеносного русла в ткани голов­ного мозга. В головной мозг поступает более значительная часть этой дозы, поскольку мик-роциркуляторное русло в ЦНС намного боль­ше, чем в жировой ткани. Позже концентрация препарата в веществе мозга падает в связи с обратным поступлением лекарства из ЦНС в сыворотку крови и в дальнейшем в другие части тела. Именно это падение концентрации лежит в основе окончания непосредственного дей­ствия при однократном введении таких препа­ратов, как лоразепам.

Понятие "распределение лекарственного вещества" означает процесс его накопления в различных частях тела (жировой клетчатке, кост­ной ткани, мозговом веществе, жидкости и т.д.). Различия в скорости и уровне накопления лекарственного вещества в органах и тканях за­висят от числа тех из них, в которых может происходить накопление. Даже в рамках одного компонента, каким является кровь, распределе­ние может осуществляться среди нескольких субкомпонентов:

• Собственно плазмы.

• Белков плазмы крови.

• Клеток крови (в частности, красные кровя­ные тельца).

Большинство психотропных лекарст­венных веществ интенсивно связывается с белками [66-69]. Связанное с белками лекарст­венное вещество может составлять более 90% от общего содержания препарата в сыворотке кро­ви. Величина свободной фракции препарата, хотя и очень незначительная в абсолютном ис­числении, имеет огромное клиническое значе­ние, так как именно она и определяет оконча­тельное содержание вещества в месте его дей­ствия. Поэтому изменение в величине связан­ной фракции препарата с 95% до 90% может по­казаться и незначительным, но в отношении изменения величины свободной фракции это выражается в двукратном увеличении концент­рации той части лекарственного вещества, ко­торая собственно и оказывает действие в точке приложения препарата. Таким образом, любое изменение соотношения свободной и связан­ной фракций лекарственного вещества изме­няет концентрацию лекарства в месте его дей­ствия и соответственно величину его эффекта. К причинам, вызывающим функциональное уменьшение белка в плазме крови, относятся:

• Недоедание, например, при тяжелой анорек-сии.

• Истощение, например, при нефротическом синдроме.

• Пожилой возраст.

• Сочетанное назначение лекарств, которые могут конкурентно связываться с белками [70,71].

Относительное увеличение свободной фрак­ции лекарственно вещества может повысить его токсичность. Большинство лабораторных ис­следований, используемых при традиционном лекарственном мониторинге, не позволяет раз­личать свободную и связанную фракции лекар­ственного вещества и соответственно опреде­лять эти динамические изменения. Для этого требуются особые, высокоспециализированные методики.

Острые и хронические воспалительные за­болевания повышают количество α1-кислого гликопротеина, который легко связывается с различными психотропными веществами. В этом случае происходит увеличение абсолютного количества связанного лекарственного вещества. При условии неизменной свободной фракции может создаться впечатление, что в крови находится чрезмерное количество веще­ства, но на самом деле происходит увеличение связанной (но биологически инертной) фракции.

Абсолютная и относительная величины жи­ровой ткани могут изменяться с возрастом или в связи с ожирением, вызванным болезненны­ми причинами [31, 33,41,42]. Как указывалось выше, с возрастом понижается общее количе­ство жидкости в организме и содержание белка, а процент жировой ткани повышается, что уве­личивает резервуар для накопления психотропных веществ. Это объясняет, почему в пожилом возрасте психотропные препараты имеют более продолжительное действие. У больных, страда­ющих ожирением, также увеличивается это на­копление и растягивается действие психотропных препаратов в зависимости от массы жировой ткани.

По достижении состояния устойчивой кон­центрации формируются определенные про­порции между концентрацией препарата в плазме крови и его концентрацией в тканях [5, 72, 73]. На этом базируются методики лекар­ственного мониторинга, при которых опреде­ляется концентрация препарата в крови, что позволяет подтвердить адекватность дозировки лекарственного вещества и избежать возможно­го токсического действия. Психотропные пре­параты не оказывают своего действия, находясь в кровеносном русле, но их концентрация в крови уравновешивает концентрацию препара­та в тканях. Хотя концентрация препарата в тканях может в 10-100 раз превышать концентрацию в плазме крови (в зависи­мости от конкретного органа), измерение последней концентрации позволяет кос­венно судить о первой.

МЕТАБОЛИЗМ

Клинический пример: Больной, 62 года, на приеме у терапевта обнаруживает признаки депрессивного расстройства. В анамнезе отме­чаются два инфаркта миокарда и связанная с ними сердечная недостаточность, проявления которой хорошо корригируются приемом дигоксина. В прошлом отмечается также злоупот­ребление алкоголем (последние 4 года алкоголь не употребляет). Врач назначил 75 мг амитриптилина на ночь per os. На повторном приеме, спустя неделю, у больного обнаруживается зна­чительное усиление депрессивной симптомати­ки и врач увеличивает дозировку амитриптилина до 100 мг. Состояние больного продолжает ухудшаться, и его направляют к психиатру, который госпитализирует больного. При по­ступлении в больницу у больного отмечается подозрительность, настороженность, раздражи­тельность и его госпитализируют с диагнозом психотической депрессии. Дополнительно ему назначают 10 мг галоперидола перорально на ночь. Пять дней спустя больной стал жаловать­ся на слабость и сердцебиения и вскоре был об­наружен у себя в палате без сознания. Его не­медленно перевели в кардиологическую реани­мацию, где при электрокардиографии была диагностирована неполная (2:1) атриовентри-кулярная блокада и периодически возникающие экстрасистолы. Лабораторный контроль общего уровня ТЦА в плазме крови показал концентра­цию в 950 нг/мл. Все назначения психотропных препаратов были отменены. С падением содер­жания препаратов в крови устранилась кардио­логическая и психотическая симптоматика.

В данном случае у больного существовало несколько факторов риска, предопределивших развитие токсического эффекта ТЦА, несмотря на относительно низкую дозировку амитриптилина. Ниже мы переходим к обсуждению этих факторов.

Процесс биотрансформации

Большинство психотропных препаратов под­вергается значительной биотрансформации с помощью процессов окисления, ведущих к обра­зованию полярных метаболитов, которые затем выводятся с мочой. Обязательными этапами этой биотрансформации будет один или не­сколько из приведенных ниже типов:

• Гидроксилирование

• Деметилирование

• Окисление.

• Образование сульфоксидов.

Большинство лекарственных препаратов до выведения подвергаются окислению в процес­се биотрансформации (I фаза метаболизма), некоторые просто соединяются с такими час­тицами, как глюкуроновая кислота (II фаза ме­таболизма), а третьи выделяются без изменений (например, литий) [8,9,74]. II фаза метаболиз­ма не зависит от функции печени, поскольку процесс конъюгации может происходить в большинстве органов. Таким образом, болез­ни печени не влияют на клиренс препаратов, которые проходят процесс глюкуронидизации. Это относится ко всем 3-гидроксибензодиазе-пинам (лоразепам, оксазепам, темазепам), кото­рые при нормальной функции почек одинако­во выводятся как в пожилом, так и в молодом возрасте. То же самое можно сказать и в отно­шении больных с выраженными нарушениями функции печени, что является основанием для применения 3-гидроксибензодиазепинов при раннем лечении алкогольного делирия. Если у таких больных и появятся признаки печеноч­ной недостаточности, эти препараты по-преж­нему будут без задержки выводиться из орга­низма, не приводя к изменению когнитивных функций и психической активности. В проти­воположность этому для такого препарата, как диазепам, необходима обширная биотрансфор­мация как обязательный элемент его выведения. Поэтому при печеночной недостаточности он может надолго задерживаться в организме [75]. Более того, метаболиты диазепама имеют сход­ные фармакологические свойства и, накаплива­ясь в организме, могут оказывать дополнитель­ное фармакологическое действие.

Биотрансформация путем окисления ведет к образованию метаболитов, чье фармакологи­ческое действие может быть сходным или от­личаться от действия изначального соединения. В любом случае действие этих метаболитов проявляется при формировании конечного фармакологического эффекта. Так, например, действие норфлуоксетина, по сути, не отлича­ется от флуоксетина как в плане блокирования захвата серотонина, так и в плане ингибирова-ния некоторых CYP ферментов, но при этом данный метаболит выводится из организма на­много медленнее [27, 28, 76]. В результате при длительном приеме флуоксетина происходит значительное накопление в организме норфлу­оксетина, который в конечном счете опреде­ляет клинический эффект в большей степени, чем изначальное химическое соединение.

Фармакологический профиль основного метаболита кломипрамина — дезметилкломи-прамина значительно отличается от профиля изначального соединения [77]. Тогда как кло-мипрамин является мощным ингибитором за­хвата серотонина, то дезметилкломипрамин — более мощный ингибитор захвата норадрена-лина. И поскольку значение кломипрамина при лечении обсессивно-компульсивных расстройств (ОКР) связано с его способностью блокировать захват серотонина, а не норадреналина, то это терапевтическое действие будет зависеть от со­отношения между кломипрамином и дезметил-кломипрамином. Следовательно, если бы у больного процесс деметилирования кломипра­мина происходил более интенсивно, то эффек­тивность этого препарата при лечении ОКР была бы утрачена.

Другая значимая ситуация возникает, когда в результате трансформации появляется мета­болит, не имеющий столь же эффективного те­рапевтического действия, но при этом являю­щийся более токсичным соединением, чем из­начальный препарат. Например, если бы уровень концентрации гидроксилированного метаболита имипрамина (2-гидроксиимипрамин) был бо­лее высоким, то этот трициклический антиде­прессант был бы терапевтически малоэффектив­ным и отличался бы высокой токсичностью [78].

Индуцирование CYP ферментов

Алкоголь, никотин и большинство анти-конвульсантов индуцируют ряд CYP фер­ментов [25, 79-84]. Барбитураты и карбама-зепин по тому же механизму усиливают мета­болизм других лекарственных веществ, также как и собственный (так называемая аутоиндук-ция). Достигнутый за первые 3-4 дня уровень концентрации названных препаратов в крови зависит в основном от скорости их выведения за это время. Однако в процессе дальнейшего приема препарата в результате аутоиндукции, которая сокращает период полувыведения, уро­вень концентрации существенно падает. Таким образом, по первичным данным мониторинга карбамазепина нельзя судить о возможной кон­центрации препарата по истечении нескольких недель приема, потому что его клиренс начи­нает возрастать в связи повышением фермент­ной активности (см. разд. "Альтернативные спо­собы лечения" гл. 10).

Действие алкоголя на скорость выведе­ния лекарств, требующих обширной био­трансформации (таких как ТЦА), имеет трехфазный характер [64]. Однократный прием ТЦА и алкоголя с суицидальной целью у человека непьющего приведет к блокаде пер­вичного метаболизма ТЦА. Это ингибирование повышает биодоступность ТЦА и может в три раза повысить пик их концентрации. Поэтому прием алкоголя на фоне высоких дозировок ТЦА может привести к летальному исходу.

Регулярное употребление алкоголя в тече­ние нескольких недель или месяцев может ин­дуцировать CYP ферменты, что приведет к сни­жению уровня концентрации ТЦА. Таким обра­зом, привычное, или субхроническое, потреб­ление алкоголя может повышать активность печеночных ферментов и вызывать снижение уровня концентрации лекарственных веществ, выведение которых связано с обязательным окислением в процессе биотрансформации.

Хроническое употребление алкоголя может привести к циррозу с уменьшением содержания CYP ферментов печени и массы печени, а также к портокавальному шунтированию. И если дози­ровка препарата не будет изменена с учетом сни­жения клиренса, то это будет проявляться повы­шением уровня концентрации лекарственного вещества в плазме крови.

Ингибирование CYP ферментов В отличие от антиконвульсантов и алкого­ля, такие лекарственные вещества, как квинидин, флекаинид, β-блокаторы, флуоксетин, пароксетин и антипсихотики, мо­гут подавлять активность определенных CYP ферментов [27, 28,76,85-98]. Флуоксетин может ингибировать метаболизм трициклических антидепрессантов, отдельных бензодиазепинов, бупропиона, некоторых стероидных препаратов и антипсихотиков. Например, прием флуоксе-тина может вызвать увеличение концентрации такого ТЦА, как амитриптилин, в 2-10 раз, что делает обычные, ранее хорошо переносимые дозировки этого препарата весьма токсичными и даже угрожающими жизни [28, 29, 76].