Регуляция мукоцилиарного клиренса

 Регуляция мукоцилиарного клиренса осуществляется по нескольким каналам: 1) путем влияния на активность реснитчатого аппарата клеток; 2) в результате стимуляции или подавления функции секреторных клеток и желез подслизистого слоя; 3) через усиление секреции хлора и ионного транспорта эпителиальными клетками, что регулирует поступление жидкости из них в околореснитчатое пространство; 4) благодаря усилению или угнетению трансбронхиального транспорта.

 Известно, что функция реснитчатого аппарата клеток находится под двойным контролем. [23]. Прямой - нейрогуморальный контроль, ответственный за частоту колебаний ресничек, осуществляется путем бетаадренергического механизма, реализуемого через цАМФ аксонем ресничек. Другой - опосредованный - контроль основан на чувствительности реснитчатых клеток к механическим раздражителям, которые способствуют повышению концентрации внутриклеточного Са²⁺ и тем самым увеличивают содержание ионов Са²⁺в аксонеме ресничек.

 Выброс муцина из бокаловидных клеток и желез подслизистого слоя происходит путем регулируемого экзоцитоза. Связывание агонистов с рецептором на клеточной поверхности запускает механизм внутриклеточных сигналов, в частности повышение концентрации цитоплазматического кальция и активацию протеинкиназы C и протеинкиназы G. К агонистам относят множество различных веществ, включая нейротрансмиттерты, воспалительные медиаторы, продукты жизнедеятельности бактерий, протеазы.

 В регуляции секреции муцина определенная роль принадлежит рецептору эпидермального фактора роста (EGFR). EGFR - мембранный гликопротеин, активация которого происходит при действии таких веществ, как эпидермальный фактор роста (EGF), трансформирующий фактор роста-альфа (TGFальфа), гепарин-связывающий EGF (HBEGF), амфирегуллин, бетацеллюлин, эпирегулин [24]. Биологический ответ при активации EGFR может быть разнообразным, включая клеточную пролиферацию, апоптоз, миграцию и дифференциацию. Экспрессия EGFR более выражена в верхних отделах дыхательных путей, однако повышается в поврежденном эпителии, что подтверждает участие этого рецептора в процессах репарации [25]. Существует гипотеза о том, что активация EGFR регулирует дифференцировку клетокпредшественников в муцинсодержащие бокаловидные клетки. В ряде исследований было подтверждено, что активация EGFR вовлечена в процесс муцинообразования под воздействием различных стимулов, таких как продукты жизнедеятельности бактерий, аллергены, сигаретный дым, инородные тела, активные формы кислорода, интерлейкин (ИЛ)13, а также активированные нейтрофилы и эозинофилы [26,27]. В процессе продукции муцина также принимает участие фактор некроза опухоли-альфа (TNFальфа)конвертирующий фермент (TACE), активация которого в результате воздействия липополисахаридов (ЛПС) или сигаретного дыма вызывает последующую TGFальфазависимую активацию EGFR [26]. Показано снижение продукции муцина путем блокирования нейтрофильной эластазы (НЭ), действие которой осуществляется путем связывания с про-TGFальфа и также генерацией активных форм кислорода [28]. Участие матриксной металлопротеиназы (MMP)9 осуществляется, повидимому, благодаря притоку нейтрофилов в ответ на действие ЛПС [29].

 Определенная роль в продукции муцина принадлежит нейтрофилам. Нейтрофильные протеазы: НЭ, катепсин G, протеаза3 - вызывают экзоцитоз гранул, содержащих муцин [30,31]. Это осуществляется в результате непосредственного связывания бета₂интегрина Mac1 на нейтрофилах с внутриклеточной адгезивной молекулой (ICAM)1 на бокаловидных клетках. Селективные ингибиторы НЭ и антитела к Mac1 и ICAM1 предотвращают нейтрофилзависимую секрецию муцина [32].

 При развитии воспаления и других патологических процессов усиление секреции слизи происходит за счет гипертрофии желез подслизистого слоя и гиперплазии бокаловидных клеток. Дифференцировка бокаловидных клеток происходит благодаря интеграции различных сигналов в локальном окружении клетокпредшественников - такими сигналами могут являться растворимые факторы - лиганды EGFR, а также факторы, высвобождающиеся в результате межклеточного взаимодействия под влиянием адгезивных молекул, в том числе Екадхерина [33, 34]. Блокада Екадхеринзависимой межклеточной адгезии приводит к ингибированию TGFальфаиндуцированной продукции муцина и повышению EGFRзависимой клеточной пролиферации через ингибицию дефосфорилирования тирозина EGFR. Низкий уровень фосфорилирования тирозина EGFR приводит к продукции муцина, тогда как высокий - к клеточной пролиферации, таким образом, амплитуда сигнала на EGFR оказывает влияние на клеточный ответ при активации рецептора [35].

 type: dkli00072