Сочетания антимикробных препаратов

В некоторых случаях для лечения какой-либо инфекции необходимо сочетание антимикробных препаратов. Причинами этого может быть следующее:

· Эффективность антибиотиков в сочетании выше, чем каждого по отдельности

· Требуется очень широкий спектр действия (смешанные инфекции; инфекции, угрожающие жизни, когда возбудитель неизвестен)

· Комбинированная терапия может быть менее токсичной (так как доза каждого антибиотика уменьшается)

 

Аэробы и факультативные аэробы					Особенные микроорганизмы
Узкого спектра			Широкого спектра
В основном грамположи-тельные	Грамположи-тельные плюс требовательные грамотрицательные (например, Haemophilus, Bordetella и др)	В основном грамотрица-тельные	Многие грампо-ложительные и грамотрицатель-ные бактерии	Многие грамполо-жительные и грам-отрицательные бактерии и прос-тейшие (П), риккетсии (Р) и хламидии (Х)	Облигатные анаэробные бактерии	Микобакте-рии и микоплазмы
Линкозами-ды^а Гликопеп-тиды	Природные пенициллины^b Активные против стафилококков, образущих бета-лактамазу Изоксазоил-пенициллины (например, клоксациллин, флуклоксациллин Макролиды^d Рифампицин^е	Аминогли-козиды (канамицин, неомицин^с, стрепто-мицин) Налидикси-новая кислота Полимикси-ны	Аминогликозиды (амикацин^с, гентамицин^с, тобрамицин^с) Аминопеницил-лины (ампициллин, амоксициллин) Карбоксипени-циллины^с (карбенициллин, тикарциллин) (усиление клавуланатом расширяет спектр) цефалоспорины (третьего поколения^с) триметоприм бакуилоприм	Хлорамфеникол (Р, Х) Фторхинолоны^с (Р) Сульфонамиды (П, Х) тетрациклины (Р, П, Х)	Цефалоспори-ны (все) (цефокситин) Клиндамицин Хлорамфени-кол Метронидазол Пенициллины (все) (пиперацилл-лин) (Bacteroides fragilis устойчивы ко всем пенициллинам и многим цефалоспори-нам, кроме цефоксина	Микобактерии Рифампицин Стрептомицин Микоплазмы Фторхиноло- ны^с линкозамиды макролиды тетрациклины

Рис. 2.5: спектр действия антимикробных препаратов

^а Также очень эффективны против облигатных анаэробов

^b Пенициллин G и пенициллин V: слабо активны в отношении стафилококков, образующих бета-лактамазу

^с Антимикробные препараты, активные против Pseudomonas aerugenosa, которые должны использоваться в качестве резервных для лечения инфекций, вызванных резистентными грамотрицательными микроорганизмами.

^d Также эффективны против хламидий, и некоторых атипичных микобактерий, чувствительных к кларитромицину и азитромицину.

^е Рифампицин также активен против хламидий, некоторых простейших, поксивирусов и грибов (на практике не используется против последних двух)

 

Прогнозируемые	непрогнозируемые
Облигатные анаэробы^а Actinobacillus spp Пастереллы Коринебактерии Актиномицеты β-гемолитические стрептококки Haemophilus spp	Кишечные микроорганизмы (особенно энтеробактерии) Pseudomonas spp Bordetella bronchiseptica Коагулазо-положительные стафилококки^b

Рис. 2.6: прогнозируемость чувствительности к антибиотикам микроорганизмов, имеющих клиническое значение.

^а кроме Bacteroides fragilis

b Встречаются метициллин-резистентные штаммы; возможна устойчивость ко многим антибактериальным препаратам

 

Примеры синергических сочетаний:

· β-лактамы и ингибиторы β-лактамазы, предотвращающие разрушение β-лактамов ферментами резистентных микроорганизмов

· аминогликозиды и β-лактамы, усиливающие проникновение аминогликозидов к месту их действия в клетках грамотрицательных микроорганизмов.

· Диаминопиримидины и сульфонамиды, блокирующие синтез тетрагидрофолата в двух различных участках одной цепочки, дают больший эффект, чем при простом сложении индивидуальных эффектов. Даже если микроорганизм устойчив к сульфонамидам, сочетание сульфонамидов с триметопримом или бакуилопримом все равно дает синергический эффект.

 

При смешанных инфекциях, особенно если возбудитель неизвестен и животное серьезно больно, сочетания препаратов используют для расширения спектра действия. Среди препаратов, применяющихся в ветеринарии в настоящее время, нет таких, которые были бы активны против всех трех категорий микроорганизмов – грамположительных аэробов (например, стафилококки), грамотрицательных аэробов (псевдомонады, клебсиеллы и др.) и облигатных анаэробов. Животные с перитонитом в результате попадания содержимого желудочно-кишечного тракта в брюшную полость, или животные с фебрильной нейтропенией после химиотерапии злокачественных опухолей – примеры случаев, при которых необходимы препараты очень широкого спектра действия. В этих случаях можно использовать сочетания двух или трех различных антимикробных препаратов, например:

· Тикарциллин + клавуланат и фторхинолон либо аминогликозид

· Амоксициллин + клавуланат или цефалоспорин второго поколения и фторхинолон или аминогликозид и метронидазол или клиндамицин

 

Нужно помнить, что некоторые антимикробные препараты являются антагонистами и сочетать их нельзя. Примеры:

· β-лактамные антибиотики обладают бактерицидным действием только на активно делящиеся клетки. Следовательно, при сочетании с бактериостатическими препаратами они теряют эффективность.

· Аминогликозиды инициируют синтез дефектных белков в микробной клетке, что приводит к ее гибели. При сочетании с препаратом, ингибирующим биосинтез белка (например, хлорамфеникол), второй препарат будет препятствовать бактерицидному действию аминогликозидов.

В некоторых случаях комбинирование антибиотиков помогает уменьшить их токсичность. Например, используют вместе стрептомицин и дигидрострептомицин. Стрептомицин наиболее токсичен для слухового нерва, в то время как дигидрострептомицин – для улиткового нерва. При использовании комбинации препаратов доза каждого в отдельности меньше токсической, таким образом, возможно усилить антимикробное действие при уменьшении совокупной токсичности.

Фармакокинетика

Фармакокинетический профиль антибактериального препарата определяется следующими параметрами:

· Способом введения

· Распределением в тканях

· Метаболизмом

· Выведением из организма

Знание фармакокинетики антимикробных препаратов важно для выбора препарата с подходящим спектром действия, который будет проникать к месту локализации инфекции. В идеале, если препарат подбирают в соответствии с чувствительностью микроорганизма, зная его МИК in vitro, а также фармакокинетику, можно прогнозировать, будет ли концентрация препарата в месте локализации инфекции в период между введениями достаточной. При фармакокинетических исследованиях, описанных в литературе, концентрации препаратов измеряли в основном в плазме, а не в тканях. Концентрация в плазме зависит от способа введения, скорости всасывания и коэффициента очищения. Концентрация в тканях зависит от способности препарата проникать через клеточные мембраны и метаболизма препарата внутри ткани.