Показания для назначения низких доз ГК

· Подавление воспаления суставов до начала действия БПВП.

· Подавление воспаления суставов при обострении заболевания или развития осложнений терапии БПВП.

· Неэффективность НПВП и БПВП.

· Противопоказания к назначению НПВП (например, улиц пожилого возраста с «язвенным» анамнезом и/или нарушением функции почек).

· Достижение ремиссии при некоторых вариантах РА (например, при серонегативном РА у лиц пожилого возраста, напоминающем ревматическую полимиалгию).

При ревматоидном артрите глюкокортикоиды должен назначать только врач-ревматолог!

Пульс-терапия ГК

· применяется у пациентов с тяжёлыми системными проявлениями РА

· иногда позволяет достигнуть быстрого (в течение 24 ч), но кратковременного подавления активности воспаления суставов

· поскольку положительное влияние пульс-терапии ГК на прогрессирование деструкции суставов и прогноз не доказано, применение (без особых показаний) не рекомендуется.

Локальная (внутрисуставная) терапия

· Основные положения

Ø применяется для подавления артрита в начале болезни или обострений синовита в одном или нескольких суставах, улучшения функции суставов

Ø приводит только к временному улучшению

Ø влияние на прогрессирование деструкции суставов не доказано.

· Рекомендации

Ø повторные инъекции в один и тот же сустав не чаще 3 раз в год

Ø использовать стерильные материалы и инструменты

Ø промывать сустав перед введением ЛС

Ø исключить нагрузку на сустав в течение 24 ч после инъекции.

Таблица 2. Рекомендации по динамическому наблюдению за пациентами, получающими глюкокортикоиды

Побочные эффекты, требующие наблюдения	Обследования до назначения терапии	Наблюдение в динамике	Лабораторное обследование
Артериальная гипертензия, гипергликемия	АД, денситометрия у больных с высоким риском остеопороза	АД каждый визит, полиурия, полидипсия, отеки, одышка, нарушение зрения, ожирение	Определение глюкозы в моче и липидов в сыворотке 1 раз в год

 

БАЗИСНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ

· Терапия БПВП должна проводиться всем без исключения пациентам с достоверным РА.

· Терапия БПВП уменьшает боль в суставах, улучшает функциональную активность и замедляет прогрессирование деструкции суставов.

· Эффективная терапия БПВП снижает общую стоимость медицинского обслуживания пациентов с РА.

· Длительность лечения БПВП не ограничена, даже несмотря на снижение активности заболевания и достижение ремиссии (возможно снижение дозы БПВП, если при этом не наступает обострения).

· Динамическое наблюдение за эффективностью и побочными эффектами лечения БПВП осуществляет врач-ревматолог и (в виде исключения) врач общей практики, но при консультативной поддержке врача-ревматолога.

Ограничения

Ø Эффективность и токсичность БПВП трудно прогнозировать.

Ø Длительные ремиссии редки, при прекращении лечения обычно наступает обострение.

Ø На фоне лечения БПВП деструкция суставов может прогрессировать, несмотря на снижение клинической активности заболевания и даже развитие клинической ремиссии.

Ø БПВП вызывают побочные реакции, что диктует необходимость тщательного мониторинга в процессе лечения; некоторые побочные реакции (потенциально смертельные) требуют немедленного прерывания лечения.

Ø Женщинам детородного возраста, принимающим БПВП, необходима контрацепция.

Таблица 3. Общая характеристика БПВП

Препараты	Эффект, мес	Доза	Основные побочные эффекты
Метотрексат	1-2	7,5—25 мг/нед внутрь дробно (максимально 25 мг/нед); + фолиевая кислота 1—5 мг/сут	Инфекции, желудочно-кишечные (тошнота, рвота, язвы слизистых оболочек полости рта, анорексия, диспепсия), алопеция, гематологические (цитопении)
Гидрокси-хлорохин	2-6	400 мг/сут (6 мг/кг/сут) внутрь в 2 приёма после еды	Ретинопатия
Сульфасала-зин	1-2	0,5 г/сут внутрь с постепенным увеличением до 2-3 г/сут в 2 приёма после еды	Желудочно-кишечные (тошнота, рвота, диспепсия, боли в животе, диарея); головокружение, головные боли, слабость, раздражительность; нарушение функции печени; лейкопения
Препараты золота	3-6	Вначале пробная доза 10 мг в/м, поддерживающая доза 25- 50 мг/нед до суммарной дозы 1000 мг; затем 50 мг в 2—4 нед	Кожная сыпь, язвенный стоматит, протеинурия
Азатиоприн	2-3	50-100 мг/сут внутрь; максимально 2,5 мг/кг/сут	Миелосупрессия, редко поражение печени, лихорадка, поражение ЖКТ, инфекции (герпес и др.), развитие опухолей
Пеницилла-мин	3-6	250—500 мг/сут внутрь в 2 приёма с постепенным увеличением до 750—1000 мг/сут	Сыпь, кожный зуд, протеинурия, гематурия, цитопения, гиперчувствительный пневмонит, волчаночно-подобный синдром, миопатия, миастения
Циклофос-фамид	2-3	50-100 мг/сут внутрь; максимально 2,5 мг/кг/сут	Тошнота, аменорея, миелосупрессия, геморрагический цистит, риск инфекции и опухолей
Циклоспорин	1-2	<5,0 мг/кг/сут	Повышение АД, отёки, нефропатия, головные боли, тремор, гирсутизм, инфекции, тошнота/рвота, диарея, диспепсия, гиперплазия дёсен
Инфликсимаб	Иногда после первого введения	Разовая доза 3 мг/кг, затем повторно в той же дозе через 2 и 6 нед, затем каждые 8 нед	Инфузионные реакции, инфекции

 

Таблица 4. Лабораторные и клинические нарушения, диктующие необходимость немедленного прекращения лечения противоревматическими препаратами

 

Нарушение	Препарат
Лейкоциты <4,0x10^9/л	Все БПВП
Нейтрофилы <2,0x10^9/л	Все БПВП
Тромбоциты < 150х 10^9/л	Все БПВП
Протеинурия > + 1	Препараты золота, пеницилламин
Гематурия >+1	Препараты золота, пеницилламин
2-кратное увеличение ACT и АЛТ или ЩФ	Азатиоприн, циклоспорин, метотрексат, сульфасалазин
Сыпь и язвы в полости рта	Азатиоприн, метотрексат, пеницилламин, соли золота, сульфасалазин
Необъяснимое снижение уровня альбумина	Метотрексат
Внезапное появление кашля и одышки	Метотрексат
Увеличение креатинина на 30% от исходного	Циклоспорин
Повышение уровня калия	Циклоспорин
Значительное увеличение уровня липидов	Циклоспорин, лефлуномид
Кожный зуд	Циклоспорин
Реакция гиперчувствительности: поражение кожи, гепатит, пневмонит, агранулоцитоз, апластическая анемия	Сульфасалазин
«Сульфасалазиновый» синдром: лихорадка, сыпь, нарушение функции печени	Сульфасалазин
Кожная сыпь, напоминающая пузырчатку	Пеницилламин

 

Метотрексат

· Препарат выбора («золотой стандарт») при «серопозитивном» активном РА

· По сравнению с другими БПВП обладает наилучшим соотношением эффективность/токсичность.

· Прерывание лечения чаще связано с токсичностью ЛС, чем с отсутствием эффекта.

· Основной препарат при проведении комбинированной терапии БПВП.

· Лечение метотрексатом (по сравнению с лечением другими БПВП) ассоциируется со снижением риска летальности, в том числе кардиоваскулярной.

Рекомендации по применению

· Метотрексат назначают 1 раз в неделю (перорально или парентерально); более частый приём может привести к развитию острых и хронических токсических реакций.

· Дробный приём с 12-часовым интервалом (в утренние и вечерние часы).

· В случае отсутствия эффекта при пероральном приёме (или при развитии токсических реакций со стороны ЖКТ) перейти на парентеральное введение (в/м или п/к). Отсутствие эффекта при пероральном приёме метотрексата может быть связано с низкой абсорбцией в ЖКТ.

· Начальная доза метотрексата 7,5 мг/нед, а у лиц пожилого возраста и с нарушением функции почек 5 мг/нед. Не назначать пациентам с почечной недостаточностью. Не назначать пациентам с тяжёлым поражением лёгких.

· Эффективность и токсичность оценивают примерно через 4 нед; при нормальной переносимости дозу метотрексата увеличивают на 2,5 — 5 мг в неделю.

· Клиническая эффективность метотрексата имеет зависимость от дозы в диапазоне от 7,5 до 25 мг/нед. Приём в дозе более 25—30 мг/нед нецелесообразен (нарастание эффекта не доказано).

· Для уменьшения выраженности побочных эффектов при необходимости рекомендуется:

ü использовать НПВП короткого действия

ü избегать назначения ацетилсалициловой кислоты (и по возможности - диклофенака)

ü в день приёма метотрексата заменять НПВП на ГК в низких дозах

ü принимать метотрексат в вечернее время

ü уменьшить дозу НПВП до и/или после приёма метотрексата

ü перейти на приём другого НПВП

ü перейти на парентеральное введение метотрексата

ü назначить противорвотные средства

ü принимать фолиевую кислоту в дозе 5-10 мг/нед после приёма метотрексата (приём фолиевой кислоты снижает риск развития гастроэнтерологических и печёночных побочных эффектов и цитопении

ü исключить приём алкоголя (увеличивает токсичность метотрексата), веществ и пищевых продуктов, содержащих кофеин (снижает эффективность метотрексата)

ü исключить приём JIC с антифолатной активностью (в первую очередь ко-тримоксазола).

· При передозировке метотрексата (или развитии острых гематологических побочных эффектов) рекомендуется приём фопиниковой кислоты (15 мг каждые 6 ч), 2—8 доз в зависимости от дозы метотрексата.

 

Таблица 5. Рекомендации по динамическому наблюдению за пациентами, получающими метотрексат

Обследования до назначения терапии	В динамике
Рентгенография грудной клетки	Повторить при развитии кашля и одышки
Общий анализ крови	Каждую неделю до достижения стабильной дозы, затем каждый месяц
Печёночные ферменты (ACT и AJIT)	Каждую неделю до достижения стабильной дозы, затем каждые 4 нед
Мочевина и креатинин	Каждые 6-12 мес

 

 

Производные 4-аминохинолина

· Уступают по клинической эффективности другим БПВП.

· Не замедляют прогрессирование деструкции суставов.

· Положительно влияют на липидный профиль.

· Хлорохин (Делагил) чаще приводит к побочным эффектам, чем гидроксихлорохин (плаквенил).

· Потенциальные показания для применения:

ü ранняя стадия, низкая активность, отсутствие факторов риска неблагоприятного прогноза

ü недифференцированный полиартрит при невозможности исключить дебют системного заболевания соединительной ткани.

Рекомендации по применению

· Не превышать суточную дозу: гидроксихлорохин 400 мг (6,5 мг/кг), хлорохин 200 мг (4 мг/кг).

· Проводить офтальмологический контроль до назначения производных аминохинолина и каждые 3 мес в процессе лечения: расспрос пациента о зрительных расстройствах; исследование глазногодна (пигментация); исследование полей зрения.

· Не назначать больным с неконтролируемой артериальной гипертензий и диабетической ретинопатией.

· Не применять одновременно с ЛС, имеющими сродство к меланину (фенотиазины, рифампицин).

· Объяснять пациенту необходимость самоконтроля нарушений зрения.

· Рекомендовать ношение защитных очков в солнечную погоду (вне зависимости от сезона).

Таблица 6. Рекомендации по приёму 4-аминохинолинов

Масса тела (кг)	Дозы
57-61	1 -й день (воскресенье) — 200 мг; в остальные дни по 400 мг в день
53-56	2 дня (воскресенье, четверг) 200 мг, в остальные дни по 400 мг в день
49-52	3 дня (воскресенье, среда, пятница) 200 мг, в остальные дни по 400 мг вдень
44-48	3 дня (воскресенье, среда, пятница) 400 мг, в остальные дни по 200 мг в день
40-43	2 дня (четверг, воскресенье) 400 мг, в остальные дни по 200 мг в день

Примечание. Снизить дозу при заболеваниях печени и почек

 

Сульфасалазин

· По эффективности не уступает другим БПВП

· Важный компонент комбинированной терапии (в первую очередь с метотрексатом и лефлуномидом).

· Можно использовать у пациентов, которым противопоказано лечение метотрексатом.

· Побочные эффекты при правильном мониторинге хорошо контролируются:

ü наиболее часто побочные реакции развиваются в первые 2—3 мес лечения

ü развитие цитопении (и даже агранулоцитоза) может наблюдаться в любой период болезни (необходим гематологический контроль на всём протяжении лечения).

Рекомендации по применению.

· Обычно используемая доза у взрослых 2 г (1,5-3 г, 40 мг/кг/день) по 1 г 2 раза в день с едой: 1-я неделя - 500 мг; 2-я неделя — 1000 мг; 3-я неделя — 1500 мг; 4-я неделя - 2000 мг.

· При появлении болей в горле, язв во рту, лихорадки, выраженной слабости, кровоточивости, кожного зуда пациенты должны немедленно самостоятельно отменить препарат.

 

Таблица 7. Рекомендации по динамическому наблюдению за пациентами, получающими сульфасалазин

 

Обследования до назначения терапии	В динамике
Общий анализ крови	Каждые 2 нед до достижения стабильной дозы, затем каждые 6 нед
Печёночные ферменты (ACT и АЛТ)	Каждые 6 нед
Мочевина и креатинин	Каждые 3 мес
АНФ	При подозрении на развитие лекарственной волчанки
Протокол десенситизации у пациентов с потенциальной гиперчувствительностью к препарату	Стартовая доза составляет 50 мг, с постепенным её удвоением в течение 4 — 7 дней

 

Лефлуномид

· По эффективности не уступает сульфасалазину и метотрексату.

· Превосходит метотрексат и сульфасалазин по влиянию на качество жизни пациентов.

· Частота побочных эффектов ниже, чем у других БПВП.