Роль афк в механизме фагоцитоза. Кислородзависимые и кислороднезависимые механизмы фагоцитоза. Роль афк в антимикробной защите грудного молока.

Кислородзависимые механизмы

Считается, что начальным этапом в образовании биоцидных кислородных радикалов и метаболитов является восстановление молекулярного кислорода НАДФН-оксидазой с образованием супероксидного анион-радикала, который становится родоначальником других биоцидных соединений. Образовавшийся радикал кислорода не обладает бактерицидным свойством. Оно характерно для Н2О2, образующегося при дисмутации кислотного радикала и спонтанно.

Пероксид водорода может оказывать бактерицидное действие особенно в присутствии аскорбиновой кислоты и Fe, но это действие несравнимо с эффектом в присутствии миелопероксидазы. (МПО)

МПО- фермент, синтез которого происходит на стадии промиелоцита, после чего миелопероксидаза локализуется в азурофильных гранулах нейтрофильных гранулоцитах.

Механизм действия МПО объясняется двумя способами:

Под действием гипохлорида происходит хлорирование структур микробной мембраны, которые при этом нарушаются, а микробы гибнут.

Другой механизм основан наблюдением, что МПО может действовать как декарбоксилаза аминокислот.

МПО

OCl+H+H2N-CH-COOH RCHO+CO2+NH4+Cl

 

R

На микробы губительное влияние оказывает как разрушение аминокислот их мембран, так и возникновение альдегидов, которые могут быть для них токсичны.

Хемилюминесценция, сопровождающая фагоцитоз, объясняется возникновением или супероксидного анион-радикала, или гидроксильным радикалом. Эта форма тоже высоко реактивна и уничтожает бактерии, если в их структуре присутствует молекула каротиноидов, которые связывают супероксидный радикал кислорода.

 

Гипохлоридный ион эффектно проникает в поверхностный фосфолипидный слой циркулирующих в крови липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и вызывает их окисление, они становятся токсичными индуцируя тем самым захват ЛПНП макрофагами через "сквэнджер-рецепторы".

 

Кислороднезависимые механизмы

Кроме перечисленных восстановленных дериватов кислорода, бактерицидное действие обеспечивается ещё рядом факторов. Прежде всего, это высокая концентрация Н, возникающа при диссоциации конечного продукта анаэробного гликолиза- лактата. В течение нескольких минут фагоцитоза рН в агосомах снижается до 4-5, что уже само по себе действует бактерицидно на некоторые микроорганизмы. С другой стороны, это создаёт оптимальные условия для действия гидролаз, находящихся в гранулах, которые устраняют погибшие микробные тела. В этом им помогает лизоцим (аминополисахаридаза), который расщепляет полисахаридные цепи протеогликанового слоя клеточной стенки.

Бактерицидным действием обладает и комплекс белков(катионные белки), называемых фагоцитином. Этот комплекс представляет собой смесь пептидов- дефензинов.

Различают специфические и неспецифические факторы антимикробной защиты грудного молока. К специфическим относят иммуноглобулины. В грудном молоке особенно в первые дни лактации довольно значительно содержание иммуноглобулинов А и С. К неспецифическим факторам относят ксантиноксидазу, лактопероксидазу, лактоферрин, лизоцим, компоненты комплемента, а также клеточные элементы, обладающие фагоцитирующей активностью и способностью вырабатывать бактерицидные вещества – нейтрофилы и макрофаги.

Это деление сугубо условно, ибо не отражает истинного положения дел, т.к. все эти факторы объединяются для выполнения антимикробной функции в единую антимикробную систему.

Следует сразу оговориться, что речь идёт не вообще об антимикробном действии грудного молока, а о целенаправленном уничтожении патогенных бактерий. Это необходимо отметить, потому что с первых минут контакта ребёнка с окружающей средой начинается заселение кишечного тракта ребёнка микроорганизмами, образующими так называемую, нормофлору кишечника (кишечная палочка, лактобациллы и другие микроорганизмы, принимающие в дальнейшем активное участие в жизнедеятельности микроорганизма).

Избирательность антимикробного действия грудного молока, конечно, обеспечивается специфическими иммунными белками-лактоглобулинами. Благодаря наличию специфических антигенных детерминант, лактоглобулины связывают патогенные бактерии, образуя иммунные комплексы. Иммунные комплексы, по-видимому, сами обладают способностью связывать ксантиноксидазу, лактопероксидазу и другие неспецифические факторы, либо подобная система образуется на поверхности фагоцитирующих клеток, благодаря наличию соответствующих рецепторов.

Именно эта система и обеспечивает единое антимикробное действие. Механизм заключается в том, что ксантиноксидаза окисляет ксантин либо гипоксантин и образует супероксидный анион-радикал – ведущую активную форму кислорода в процессах свободнорадикального окисления. Многие вирулентные бактерии в процессе эволюции выработали механизмы защиты от бактерицидных факторов и в случае супероксидного анион-радикала действует бактериальная СОД, превращающая анион-радикал в перекись водорода. Этот момент, вероятно, является кульминационным в борьбе микро- и макроорганизма. Нейтрализуя супероксидный анион-радикал путём образования перекиси водорода, патогенные вирулентные бактерии вызывают ещё больший огонь на себя, запуская в действие лактопероксидазу, для которой перекись водорода является необходимым субстратом. Используя перекись водорода, лактопероксидаза образует тиоционат-ионы, способные подобно гипохлорит-иона разрушать белковые молекулы. Лактоферрин освобождает двухвалентное железо и катализирует распад перекиси водорода с образованием гидроксильного радикала атакующего жирные кислоты бактериальных липидов. Благодаря сочетанному действию этих и других факторов (лизоцим разрушает полисахариды клеточной бактериальной стенки) важнейшие структуры бактериальных клеток подвергаются деструкции, что и приводит к гибели бактерии. Если эти процессы разыгрываются на поверхности нейтрофилов и макрофагов, последующее поглощение убитых бактерий завершается в фаголизосомах. Если же антибактериальные факторы действуют только в комплексе с иммуноглобулинами, убитые бактерии, уже не представляющие опасности для организма ребёнка, просто выводятся.

Для коррекции нарушений пищеварения при внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы наиболее эффективными оказались микрокапсулированные препараты ферментов, покрытые кислотоустойчивой оболочкой. В чём преимущество такой формы упаковки пищеварительных ферментов перед использовавшимися ранее порошками и таблеткам?

Микрокапсулы, содержащие ферменты поджелудочной железы, благодаря малому размеру лучше перемешиваются с химусом в желудке, а кислотоустойчивая оболочка предохраняет от денатурирующего действия соляной кислоты. Их последующее перемещение вместе с химусом в двенадцатиперстную кишку и растворение обеспечивают максимальный контакт действующего вещества с субстратами.

 

Зав. кафедрой, профессор ________________________ Микашинович З.И.

 

«___» ___________________ 2016 г.