Тема 3. 6. Ингибиторы матричных биосинтезов: лекарственные препараты, яды и бактериальные токсины

Подавление матричных биосинтезов может быть достигнуто путем:

• структурной модификации матрицы и рибосом;

• инактивации ферментов;

• снижения синтеза исходных субстратов (НТФ и дНТФ).

Остановка любого из матричных биосинтезов опасна для клеток и может вызвать их гибель, поэтому многие ингибиторы матричных биосинтезов являются ядами для организма человека.

1. α-Аманитин - токсин, который содержится в бледной поганке Amanita phalloides и ингибирует эукариотические РНК-полимеразы, в особенности РНК-полимеразу II, которая отвечает за синтез мРНК.

2. Возбудитель дифтерии Corynebacterium diphtheriae выделяет токсин, который в организме человека подвергается гидролитическому расщеплению. Образуется фрагмент, являющийся специфическим ингибитором трансляции у эукариотов. Он обладает ферментативной активностью и катализирует AДФ-рибозилирование - перенос остатка АДФ-рибозы с NAD+ на ОН-группу остатка серина в молекуле фактора элонгации EF2. Инактивация фактора ингибирует продвижение рибосомы по мРНК на стадии транслокации. В результате растущая пептидная цепь остается в аминоацильном центре рибосомы, биосинтез белков в инфицированных клетках слизистой зева и гортани прекращается.

3. Некоторые ингибиторы матричных биосинтезов нашли применение в медицине. Так, антибиотики, подавляющие процесс транскрипции и трансляции и специфичные в отношении белок-синтезирующей системы прокариотов, могут использоваться как антибактериальные препараты, а антибиотики, нарушающие матричную функцию ДНК, нашли применение при лечении злокачественных новообразований и являются противоопухолевыми препаратами.

Избирательность противоопухолевых препаратов: доксорубицина, дауномицина - интеркаляторов, циклическая структура которых встраивается между комплементарными основаниями G:::C, и других лекарств, взаимодействующих с ДНК трансформированных клеток, невелика. Она обеспечивается, как правило, более высокой скоростью синтеза ДНК и РНК в этих клетках, а также повышенной проницаемостью клеточных мембран для метаболитов по сравнению с покоящимися, нормальными клетками. Эти соединения ингибируют репликацию и транскрипцию, токсичны для быстроделящихся нормальных клеток организма, таких, как стволовые клетки кроветворной системы, клетки слизистой желудка и кишечника, фолликулов волос. В последние годы проводятся исследования по созданию препаратов, обеспечивающих доставку ингибитора только в опухолевые клетки. Это достигается связыванием цитотоксических антибиотиков с белками, рецепторы к которым имеются главным образом на опухолевых клетках.

Некоторые лекарства и антибиотики селективно ингибируют синтезы: ДНК - семейство фторхинолонов, РНК - рифамицины, белка - эритромицин, тетрациклин только в бактериальных клетках, практически не влияя на матричные синтезы в клетках млекопитающих. Высокая избирательность этой группы соединений объясняется различиями в структуре ферментов и рибосом эукариотических и прокариотических клеток.

4. Течение многих вирусных инфекций сопровождается гибелью зараженных клеток. Многие вирусы, например оспы, гриппа, полиомиелита, попадая в эукариотические клетки, прекращают в них синтез нуклеиновых кислот и белков, характерных для данного организма, переключая ферментные системы и энергетические ресурсы на воспроизведение вирусных частиц.

5. Защиту организма от вирусных инфекций обеспечивают интерфероны.

Семейство этих белков синтезируется в клетках эукариотов в ответ на вирусную инфекцию. Они индуцируют в зараженных клетках образование протеинкиназы, которая фосфорилирует фактор инициации трансляции IF2 и таким образом прекращает работу белок-синтезирующего аппарата. Кроме того, интерфероны повышают активность РНКаз, расщепляющих матричные и рибосомные РНК клетки, что также ведет к прекращению синтеза белка и гибели инфицированных клеток.