Інгібітори окисного фосфорилювання

Інгібітори окисного фосфорилювання блокують як окислення субстратів, так і фосфорилювання АДФ у мітохондріях.

· Олігоміцин — антибіотик, що протидіє як фосфорилюванню АДФ до АТФ, так і стимуляції поглинання О2, що спостерігається після додавання до мітохондрій АДФ (феномен “дихального контролю”). Механізм дії олігоміцину полягає в інгібіруванні функції АТФ-синтетази.

Роз’єднувачі окисного фосфорилювання

Сполуки цього класу спричиняють “неконтрольоване” дихання мітохондрій, яке не залежить від функціонування системи фосфорилювання АДФ. В присутності роз’єднувачів спостерігається активне поглинання мітохондріями О2, незважаючи на зниження швидкості (або відсутність) генерації АТФ з АДФ та Фн. Згідно з хеміоосмотичною теорією, роз’єднувачі спричиняють втрату мембраною протонного потенціалу — рушійної сили генерації макроергічних зв’язків АТФ.

До роз’єднувачів окисного фосфорилювання належать:

· 2,4-динітрофенол та сполуки, близькі до нього за хімічною структурою (динітрокрезол, пентахлорфенол);

· СССР (карбонілціанід-м-хлорфенілгідразон) — сполука, що в 100 разів пере- вищує за специфічною активністю 2,4-динітрофенол.

· Здатність роз’єднувати дихання та окисне фосфорилювання в мітохондріях мають такожгормони щитовидної залози (тироксин, трийодтиронін).

Порушення синтезу АТФ спостерігається в умовах дії на організм людини і тварин багатьох патогенних факторів хімічного (природні та синтетичні токсини), біологічного та фізичного (іонізуюча радіація) походження, які спричиняють роз’єднання дихання та окисного фосфорилювання за рахунок порушення спроможності створювати і підтримувати протонний потенціал на спрягаючих мембранах мітохондрій.

28. Мікросомальне окислення: цитохром Р-450; молекулярна організація лан- цюга переносу електронів

ОКИСНЕННЯ МІКРОСОМАЛЬНЕ — напрямок оксигеназних реакцій, функцією яких є знешкодження ксенобіотиків та різних ендогенних сполук, у т.ч. токсичних. Назва цього різновиду біологічного окиснення походить від поняття «мікросоми», яка є фрагментом мембран ендоплазматичного ретикулуму клітин.

Знешкодження ксенобіотиків та інших токсичних речовин відбувається у дві фази:

· До першої належать окисно-відновні, гідролітичні та інші реакції, внаслідок чого у складі ксенобіотиків та ендогенних субстратів утворюються функціональні групи –ОН, –СООН, –SH, –NH₂. Це сприяє збільшенню полярності молекул, які окиснюються. Спочатку деякі з них стають більш гідрофільними і виводяться з сечею. Більш гідрофобні сполуки з мол. м., яка перевищує 300 кД, можуть затримуватися у тканинах, з’єднуючись з білками чи утворюючи комплекси з ліпідами клітинних мембран. Вони частіше виводяться через кишечник, в який потрапляють із жовччю.

Мікросомальні оксигенази функціонують за участю цитохрому в ₅ і Р450. Це фермент сімейства гемопротеїнів, який може існувати у великій кількості ізоформ, що виникають у відповідь на введення в організм будь-якого з величезної кількості ксенобіотиків. Ця система додаткова до системи імунного захисту. Відомо декілька сотень хімічних речовин, які індукують цитохром Р450, активуючи окремі з численних генів, які відповідають за його синтез. Основними ферментами мікросомального ланцюга є: перший ланцюг, який складається з двох ланок НАДФ·Н–Р450-редуктази, у простетичну групу якої входять ФАД і ФМН, і цитохрому Р450; другий ланцюг, який містить фермент НАД·Н-цитохром в ₅ і стеароїл-КоА-десатуразу.

· Друга фаза О.м. забезпечує знешкодження ксенобіотиків та ендогенних субстратів за участю ферментів кон’югації. До перетворених залишків молекул ксенобіотиків і субстратів приєднуються окремі ендогенні метаболіти (глюкуронова і сірчана кислоти, гліцин, глутатіон та ін.), утворюючи парні сполуки — кон’югати, які виводяться з організму.

Дихальний ланцюг мітохондрій — сукупність молекулярних компонентів (ферментів та коферментів), які вбудовані в ліпідний матрикс внутрішніх міто- хондріальних мембран і здійснюють окислення біологічних субстратів та послі- довне, ступеневе транспортування відновлювальних еквівалентів на кисень з утворенням молекули води.

Компоненти дихального ланцюга мітохондрій:

· НАДН-дегідрогеназа — компонент дихального ланцюга, що окислює відновлений НАД+ (НАДН); входить до складу молекулярного комплексу внутрішніх мітохондріальних мембран НАДН-коензим Q-редуктази.

· Сукцинатдегідрогеназа — компонент дихального ланцюга, що окислює янтарну кислоту; входить до складу молекулярного комплексу сукцинат-коензим Q-редуктази.

· Коензим Q (убіхінон) — виконує функцію колектора відновлювальних еквівалентів, акцептуючи протони та електрони не тільки від ФМН-залежної НАДН-дегідрогенази, а й від ФАД-залежних дегідрогеназ мітохондрій (сукцинатдегідрогенази та дегідрогеназ системи β-окислення жирних кислот тощо).

· Цитохроми мітохондрій: Цитохром b. Цитохром c1. Цитохром c. Цитохром a. Цитохром a3.

· Залізо-сіркові білки, що містять негемове залізо (FeS), — це білки, асоційовані з флавопротеїнами мітохондрій (металофлавопротеїнами) та цитохромом b.