Нарушения обмена фенилаланина и тирозина

Нарушения обмена этих АК связано с нарушением биосинтеза некоторых ферментов, которые катализируют метаболические превращения этих АК. Результатом нарушения синтеза ферментов является возникновение наследственных генетических заболеваний:

1) фенилкетонурия - нарушен синтез фенилаланин-гидроксилазы, поэтому фенилаланин превращается в фенилпируват, который оказывает токсическое воздействие на развитие некоторых отделов головного мозга.

2) альбинизм - нарушен синтез ферментов, превращающих ДОФА в ДОФА-хром, поэтому нарушается синтез меланинов.

3) алкаптонурия - нарушен синтез диоксигеназы гомогентизиновой кислоты, она выделяется с мочой, моча приобретает черный цвет.

4) кретинизм - нарушен синтез йодиназы, что приводит к нарушению синтеза йодсодержащих гормонов щитовидной железы.

5) может быть нарушен синтез фермента тирозиназы, который катализирует превращение тирозина в ДОФА, следовательно будет нарушаться синтез гормонов мозгового слоя надпочечников и меланина.

Из всех этих заболеваний в настоящее время удается лечить фенилкетонурию, для этого из рациона ребенка исключают фенилаланин и увеличивают в пище количество тирозина. Если ребенка держать на этой диете до 6-7 лет, тогда не возникает умственная отсталость, т.к. к 6-7 годам успевают развиться отделы головного мозга, развитие которых задерживается при избытке в ткани мозга фенилпирувата.

№24. Метаболические дефекты при классической и атипичной фенилкетонурии. Основные проявления, терапевтическая тактика.

Фенилкетонурия

(phenyiketonuria; фенилаланин + кетоны + греч. uron моча; синоним: фенилпировиноградная олигофрения, болезнь Феллинга) — наследственная болезнь, обусловленная нарушением обмена фенилаланина; проявляется отставанием в физическом развитии и прогрессирующим слабоумием, расстройствами движений и мышечного тонуса

. Средняя частота встречаемости патологии по результатам массовых обследований новорожденных составляет 1:10 000; мальчики и девочки болеют одинаково часто, однако мальчики чаще погибают на 1-м году жизни.

Фенилкетонурия

Заболевание вызывается отсутствием или дефицитом фенилала-нингидроксилазы и является одним из самых частых нарушений об­мена аминокислот.

Фенилаланин в организм в основном поступает с пищей и ката-болизируется в тирозин в печени ферментом фенилаланингидрокси-лазой, содержащей вкачестве кофактора тетрагидробиоптерин. Этот фермент также присутствует в лейкоцитах. Описано много мутаций, вызывающих дефицитфенилаланингидроксилазы. При дефиците фермента возрастает концентрация фенилаланина в крови, активи­руются альтернативные метаболические пути, в ходекоторых обра­зуются фениллактат, фенилацетат и многие другие метаболиты, в норме определяемые в очень небольших количествах.

При фенилкетонурии альтернативные метаболиты экскретируются в мочу, где фениллактат обусловливает характерный запах («запах мышей»), определяемый унелеченых пациентов. Стойкая постнаталь-ная гиперфенилаланинемия вызывает необратимые поражения моз­га в результате сложных механизмов, включающихнарушение обме­на аминокислот и угнетение синтеза нейромедиаторов. Фенилаланин является конкурентным ингибитором тирозиназы — ключевого фер­ментасинтеза меланина.

Дефицит указанных ферментов вызывает наследственные метаболические заболевания.

Клинические проявления

Дети с фенилкетонурией нормальны при рождении, так как фенил-аланин быстро переносится через плаценту. При классической фенил-кетонурии накоплениефенилкетонов и нарушение умственного разви­тия проявляются к 6 месяцам после рождения. У некоторых детей по­являются судороги, агрессивное поведение,может наблюдаться мик­роцефалия. Для больных фенилкетонурией характерна тенденция к гипопигментации (вследствие угнетения фенилаланином тирозиназы),что проявляется наличием у детей светлых волос и голубых глаз.

Диагностика

Диагноз должен быть поставлен, а лечение начато в первый ме­сяц после рождения для предотвращения задержки в умственном развитии. Разработаныскрининговые программы для новорожден­ных, в частности основанные на применении теста Гатри. Это мик­робиологический тест, при котором дискфильтровальной бумаги, содержащий кровь из пятки, помещают на чашку с посеянными мик­роорганизмами, нуждающимися для своего роста в фенилаланине,источником которого является образец крови. Рост микроорганизмов определяется как положительный тест, ука­зывающий на необходимость определенияконцентраций фенил­аланина в крови.

Лечение

Лечение состоит в специальной диете, при которой белок заме­щается смесью аминокислот с низким содержанием фенилаланина. Лечение должнопродолжаться в течение многих лет, так как повы­шенные уровни фенилаланина между 4 и 8 годами приводят к задер­жке умственного развития. Ранее полагали,что пищевой контроль (безфенилаланиновая диета) необходим только в течение первых 10 лет жизни, однако современные данные говорят о необходимости пожизненного придерживания этой диеты.

В некоторых случаях даже раннее начало лечения не может пре­дотвратить умственные нарушения, но в этих случаях тяжесть их су­щественно меньшая, чем вотсутствие лечения.

Пациенты с фенилкетонурией должны воздерживаться от употреб­ления каких-либо продуктов, содержащих метиловый эфир М-аспар-тилфенилаланина(аспартам) — очень распространенный искусствен­ный заменитель сахара. Эта пищевая добавка расщепляется в ЖКТ до фенилаланина. Особенно важнымявляется то, что все пищевые продукты, в том числе сладкие напитки, должны иметь указание на этикетке о содержании этого искусственного сахара.

Другие причины фенилкетонурии

Кроме фенилкетонурии и дефицита тетрагидробиоптерина (при­водящих к тяжелым клиническим проявлениям), частичный дефицит фенилаланингидроксилазыможет вызывать умеренную или атипич­ную фенилкетонурию.

№ 25. Общая схема синтеза гема. Нарушения синтеза гема-порфирии. Интоксикация свинцом.

Строение гема

Гем состоит из иона двухвалентного железа и порфирина (рис. 13-1). В основе структуры порфиринов находится порфин. Порфин представляет собой четыре пиррольных кольца, связанных между собой метеновыми мостиками (рис. 13-1). В зависимости от структуры заместителей в кольцах пирролов различают несколько типов порфиринов: протопорфирины, этиопорфирины, мезо-порфирины и копропорфирины. Протопорфирины - предшественники всех других типов порфиринов.

Гемы разных белков могут содержать разные типы порфиринов (см. раздел 6). В теме гемоглобина находится протопорфирин IX, который имеет 4 метальных, 2 винильных радикала и 2 остатка пропионовой кислоты. Железо в теме находится в восстановленном состоянии (Fe⁺²) и связано двумя ковалентными и двумя координационными связями с атомами азота пиррольных колец. При окислении железа гем превращается в гематин (Fe³⁺). Наибольшее количество гема содержат эритроциты, заполненные гемоглобином, мышечные клетки, имеющие миоглобин, и клетки печени из-за высокого содержания в них цитохрома Р₄₅₀.

Рис. 13-1. Строение порфина (А), протопорфирина IX (Б) и гема гемоглобина (В). Порфин - циклическая структура, состоящая из четырёх пиррольных колец, связанных между собой метановыми мостиками. Протопорфирин IX имеет четыре метильных, два винильных радикала и два остатка пропионовой кислоты. В теме гемоглобина Fe²⁺ образует две ковалентные и две координационные связи с атомами азота пиррольных колец протопорфирина IX.

Гем синтезируется во всех тканях, но с наибольшей скоростью в костном мозге и печени (рис. 13-2). В костном мозге гем необходим для синтеза гемоглобина в ретикулоцитах, в гепатоцитах - для образования цитохрома Р₄₅₀.

Первая реакция синтеза гема - образование 5-аминолевулиновой кислоты из глицина и сук-цинил-КоА (рис. 13-3) идёт в матриксе митохондрий, где в ЦТК образуется один из субстратов этой реакции - сукцинил-КоА. Эту реакцию катализирует пиридоксальзависимый фермент аминолевулинатсинтаза.

Из митохондрий 5-аминолевулиновая кислота поступает в цитоплазму. В цитоплазме проходят промежуточные этапы синтеза гема: соединение 2 молекул 5-аминолевулиновой кислоты молекулу порфобилиногена (рис. 13-4), дезаминирование порфобилиногена с образованием гидроксиметилбилана, ферментативное превращение гидроксиметилбилана в молекулу уропор-фобилиногена III, декарбоксилирование последнего с образованием копропорфириногена III. Гидроксиметилбилан может также нефермента-тивно превращаться в уропорфириноген I, который декарбоксилируется в копропорфирино-ген I. Из цитоплазмы копропорфириноген III опять поступает в митохондрии, где проходят заключительные реакции синтеза гема. В результате двух последовательных окислительных реакций копропорфириноген III превращается в протопорфириноген IX, а протопорфириноген IX - в Протопорфирин IX. Фермент феррохела-таза, присоединяя к протопорфирину IX двухвалентное