Другие факторы, влияющие на биологическую доступность

На биодоступность лекарств влияют экзогенные и эндогенные факторы. К экзогенным относятся фармацевтические факторы, рассмотренные выше, и факторы окружающей среды (сезоны года, температура, освещенность).

На примере инсулина очень хорошо просматривается значимость не только фармацевтических, но и других факторов, определяющих биодоступность лекарств. Инсулин используется парентерально, поскольку при приеме внутрь полностью инактивируется в ЖКТ, причем существуют лекарственные формы, обеспечивающие высокую (рапид) или менее высокую скорость проявления эффекта и разную продолжительность гипогликемического действия (пролонгированные формы). Регулирование биодоступности осуществляется за счет технологических приемов выделения гормона из экстракта культуральной жидкости или желез животных. В частности, кратковременное и быстрое перемешивание буферных растворов инсулина с цинка хлоридом обеспечивает получение аморфной, при длительном и медленном − кристаллической формы суспензии инсулина, характеризующихся разной кинетикой резорбции. Кроме того, нейтральный инсулин всасывается быстрее, чем инсулин, имеющий кислую реакцию. Доза инсулина влияет на его всасывание: чем больше доза (свыше 18-20 ЕД), тем медленнее всасывание. Область введения инсулина также влияет на скорость всасывания. Быстрое всасывание наблюдается из подкожной клетчатки передней брюшной стенки, на 30 % медленнее – из области плеча, на 41 % медленнее – из области передней поверхности бедра и ещё медленнее – из подлопаточной области и ягодицы. Температура окружающей среды, сезоны года и время суток влияют на интенсивность многих ферментных систем организма, в том числе и монооксигеназных систем печени. В летние месяцы и в дневное время суток интенсивность печеночного метаболизма выше, чем в зимний период и в ночные часы. Если для лекарственных средств характерен пресистемный метаболизм, который понижает биодоступность лекарств, то последняя будет повышаться в тот сезон года и время суток, когда пресистемный метаболизм протекает менее интенсивно, т.е. зимой и в вечерне-ночное время.

К эндогенным факторам, влияющим на биодоступность лекарств, относят физиологические (функциональное состояние желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) - рH, интенсивность моторики; наличие пресистемного метаболизма, масса тела, пол, возраст, характер пищи, физическая активность, беременность, биологические ритмы), патофизиологические (патологические состояния желудочно-кишечного тракта, печени, почек, сердечно-сосудистой системы, уровень транспортных белков в крови, генетически обусловленная разница в биотрансформации лекарственных веществ с пресистемным метаболизмом), клинические (выбор схемы дозирования, путь введения, место инъекции, интеракция одновременно или последовательно вводимых лекарственных веществ).

Функциональное состояние ЖКТ. Большинство лекарств представляют собою слабые основания или кислоты, поэтому при приеме внутрь степень их всасывания и биодоступность будет сильно изменяться в зависимости от pH желудочного или кишечного сока. Кстати, изменение pH могут вызвать параллельно назначаемые лекарственные средства более высокой кислотности или основности, а также такие заболевания как язвенная болезнь, анацидный гастрит. Повышение кислотности желудочного сока и закисление щелочного содержимого кишечника повышает всасывание и биодоступность лекарств-кислот, но понижает поступление в организм лекарств-оснований. Изменения биодоступности иного рода наблюдаются при защелачивании среды желудочно-кишечного тракта. С учетом этих особенностей фармакокинетики лекарства назначаются за 1 ч, 30 мин, 15 мин до еды, во время еды, через 1-2 ч после еды, о чем больной должен быть четко осведомлен. Если проводится комбинированная терапия и оба препарата, один из которых явно изменяет рH желудочного или кишечного содержимого (антациды, ацетилсалициловая кислота, аскорбиновая кислота), принимаются внутрь, то время их приема должно быть разобщено не менее чем на 3-4 ч. В противном случае эффективность фармакотерапии резко ослабевает. Следует также обратить внимание на то, что ряд лекарственных веществ частично разрушаются под воздействием желудочного сока и их биодоступность понижается. Такие лекарства должны быть назначены внутрь в межпищеварительный период (за 1-2 ч до еды или через 2 ч после еды – эритромицин и др. макролиды) либо вообще не могут быть использованы перорально (бензилпенициллин, пивампициллин, инсулин, АКТГ, вазопрессин и др.).

Немаловажную роль в реализации полноты всасывания и биодоступности медленно всасывающихся лекарств играет моторика желудка и кишечника. Усиление моторики, а следовательно эвакуации, увеличивает полноту и скорость всасывания таких лекарств, а а ее угнетение приводит к противоположным результатам. Модификация моторики миотропными спазмолитиками, холиноблокаторами, прокинетиками, слабительными, антидиарейными (лоперамид) средствами и прием внутрь на таком фоне медленно всасывающихся лекарств (тетрациклин, ампициллин, дигоксин) ведет к аналогичным результатам, поэтому необходимо учитывать подобные интеракции между лекарствами.

Рацион питания. Всасывание и биодоступность лекарственных препаратов изменяется под влиянием качественного и количественного состава пищевых продуктов (сахара, аминокислоты, жиры, жирные кислоты, глицерин, фитостерины, ионы ме­таллов). Состав пищи оказывает различное влия­ние на перистальтику и секреторную функцию пищеваритель­ного тракта, что влияет на величину и скорость всасывания лекарств. Грубая пища с большим содержанием целлюлозы ускоряет перистальтику кишечника, поэтому уменьшается всасывание медленно резорбирующих лекарств (тетрациклин, дигоксин, ампициллин, изониазид, кальция хлорид, изосорбида динитрат, ацетаминофен, фуросемид, фенобарбитал, цефалексин, рифампицин, каптоприл). Жиры (содержащие выс­шие жирные кислоты) уменьшают выделение желудочного сока, замедляют перистальтику желудка и верхних отделов кишечника, что приводит к задержке пищеварительных процессов и транспортировки пищевой массы. Под влиянием пищи, богатой жирами, значительно снижается всасываемость и терапевтическая эффективность фурадонина, салицилатов, сульфаниламидов. В то же время пища, богатая жирами, повышает всасы­вание жирорастворимых лекарств (антикоагулянты, метронидазол, седуксен, витамины А, Д, Е, К, гризеофульвин, дифенин, препараты лития, соли брома, сердечные гликозиды, гидрохлортиазид, карбамазепин, метопролол, спиронолактон). Сахара замедляют эвакуацию содержимого желудка и кишечника, в результате чего замедляется всасывание сульфадиметоксина, сульфаметоксипиридазина, но повышается всасывание медленно резорбирующих тетрациклина, дигоксина, ампициллина, изониазида, кальция хлорида, изосорбида динитрата, ацетаминофена, фуросемида, фенобарбитала, цефалексина, рифампицина, каптоприла. Кроме того, при приеме медленно всасывающихся лекарственных пре­паратов не следует употреблять в пищу сли­вовое повидло, теплые мучные и десертные блюда, а также курагу, виноград, бананы и др. овощи или фрукты с выраженным послабляющим эффектом. Во всех случаях указанные продукты ускоряют перистальтику ЖКТ и понижают полноту всасывания медленно резорбирующих лекарств.

Особое внимание следует обратить на прием лекарств и пищи, богатой белками. Если в рационе питания преобладают белки, то их количество увеличивается и в крови. Степень свя­зывания всосавшегося лекарственного средства с альбуминами и глобулинами возрастает, что приводит к снижению их биодоступности и тера­певтической эффективности. Так, белковая пища снижает фар­макологический эффект дигитоксина, хинидина, циметидина, кофеина, теофиллина, тетрациклина, антикоагулянтов, нестероидных противовоспалительных средств. При приеме ацетилсалициловой кислоты нежелательно употреблять пищу, богатую не только бел­ками, но и жирами и углеводами, так как всасывание субстанции уменьшается в 2 раза, что приводит к снижению терапев­тической эффективности препарата.

Некоторые лекарства (левомицетин, аспирин, тетрациклин, монофторхинолоны) с солями двухвалентных и трехвалентных металлов и металлоидов (кальций, железо, висмут, цинк, алюминий и др.), входящих в состав пищевых продуктов (яблоки и сок из них, молоко), образуют нерастворимые комплексы и всасывание лекарств понижается или вообще не происходит. Ионы кальция в виде кальция хлористого или глюконата, глицерофосфата и других солей образуют аналогичные комплексы с щавелевой, лимонной, яблочной и жирными кислотами пищевых продуктов. Образованием нерастворимых, плохо всасывающихся комплексов с танином объясняется уменьшение всасывания и биодоступности алкалоидов и других лекарств, содержащих гетероциклы, при их одновременном применении с танинсодержащими чаем, кофе, растениями.

Пресистемный метаболизм или эффект первого прохождения через печень. Некоторые лекарства (нитроглицерин, пропранолол, альдостерон, верапамил, ацетилсалициловая кислота) при быстром и достаточно полном всасывании имеют невысокую биодоступность. Известно, что любое всосавшееся в ЖКТ лекарственное вещество, перед тем как попасть в системный кровоток, попадает в воротную систему печени, где начинается его биотрансформация. Для некоторых лекарств эти процессы протекают настолько интенсивно, что в системный кровоток поступает небольшие количества лекарственных веществ, и в связи с этим явлением их биодоступность невысока. Степень метаболизма лекарственных средств при первом прохождении через печень определяется метаболической ёмкостью ферментов для данного препарата, скоростью метаболических реакций и абсорбции. Если лекарственное вещество применяют перорально в небольшой дозе, а ёмкость ферментов и скорость метаболизма его значительны, то большая часть препарата биотрансформируется, за счет чего снижается его биодоступность. С увеличением дозы лекарственного средства ферментативные системы, участвующие в метаболизме первого прохождения, могут насыщаться, и биодоступность препарата значительно повысится. Это необходимо учитывать при комбинированной терапии, когда одно из лекарств является индуктором или ингибитором печеночного метаболизма. В первом случае биодоступность параллельно назначаемого средства понизится, а во втором − повысится. Лекарственных средств, имеющих эффект первого прохождения через печень, достаточно много и на это следует обращать внимание как врачу, так и провизору, правильно консультируя больного по поводу режимов дозирования.

Энтерогепатическая циркуляция. На всасывание лекарств и их биодоступность сказывается состояние кишечной флоры. Глюкуронированные метаболиты некоторых лекарств (сердечные гликозиды, оральные контрацептивы), выделяясь с желчью в кишечник, подвергаются расщеплению ферментом, вырабатывающемся кишечной палочкой. Под воздействием этого фермента (β-глюкуронидаза) лекарство освобождается и вновь всасывается в системный кровоток, что вносит определенный вклад в биодоступность. Это явление носит название энтерогепатической циркуляции. Усиление энтерогепатической циркуляции увеличивает биодоступность лекарств. Наоборот, ослабление этого явления (кишечный дисбактериоз, с недостатком кишечной палочки вследствие перенесенной тяжелой инфекции ЖКТ и приема широкоспектровых антимикробных средств) сопровождается понижением биодоступности лекарства.

Масса тела. Известно, что у тучных больных с большой массой жировой или мышечной ткани биодоступность высоколипофильных лекарственных средств может быть ниже, чем у худых, за счет перераспределения лекарств в эти ткани. Например, установлено, что с увеличением массы тела на 20 кг концентрация ампициллина в синовиальной жидкости снижается в два-три раза. После приема одинаковых доз цефрадина его уровень в крови у тучных лиц также ниже, чем у худых и у первых он дольше задерживается в организме. Видимо, поэтому продолжительность гексеналового сна у животных с развитой подкожной жировой клетчаткой меньше, чем у животных, не имеющих её. Наоборот, гидрофильные лекарственные вещества, не проникая в жировую и мышечную ткань, создают высокие концентрации в биологических жидкостях (кровь, лимфа, плевральная жидкость), поэтому при диареи, кровопотерях, когда происходит обезвоживание организма, их биодоступность может резко возрасти, что приведет к повышению вероятности побочных эффектов. По этой причине для тучных и худых больных доза лекарственного вещества нередко рассчитывается на массу тела. Для гидрофильных веществ она должна быть повышена относительно расчетной у худых пациентов, но понижена у тучных (приблизительно на 25%, например, для стрептомицина).

Биоритмы. В последние годы активно развивается новое направление биофармации и фармакологии – хронофармакология. Хронофармакология изучает роль биологических ритмов организма в фармакодинамических эффектах лекарств. Биологические ритмы − это регулярные количественные и качественные изменения в деятельности различных систем и органов, повторяющиеся через приблизительно равные промежутки времени. Биологические ритмы поддерживают гомеостаз и жизненный тонус организма на определенном уровне и, тем самым, создают возможность для наилучшей адаптации человека к различным условиям среды. В эксперименте и в клинике установлено изменение эффективности действия лекарства в зависимости от того, в какую фазу биологического ритма вводится лекарственный препарат. Фазовая модуляция эффективности лекарств чаще всего это является результатом хронестезии т.е. ритмических изменений во времени чувствительности физиологической системы к фармакологическим воздействиям, но может быть обусловлено хронокинетикой − ритмическими изменениями фармакокинетических параметров лекарств, в том числе и биодоступности. Так, в исследованиях на людях установлено, что прием большинства лекарственных средств утром и днем сопровождается более быстрым и полным всасыванием в ЖКТ по сравнению с вечерним или ночным применением. Это связано с наиболее активным функциональным состоянием желудочно-кишечного тракта в утренне-дневные часы. По этой причине фармакологические свойства препарата наилучшим образом проявляются также в утренне-дневное время. Однако такие закономерности наблюдаются у людей с утренним хронотипом («жаворонки»). У лиц с вечерним хронотипом («совы») указанные явления сдвигаются на вечерние часы суток.

Таким образом, учет фармакокинетических характеристик лекарственных средств может повысить эффективность и безопасность индивидуального лечения больных современными препаратами.

Форма обучения: семинар

Методы обучения и преподавания: презентации, работа в малых группах, устный опрос методами «цепочки».

Литература:

Основная:

1. Биофармация: Учеб. для студ. фармац. вузов и фак. /Б63 А. И. Тихонов, Т. Г. Ярных, И. А. Зуланец, О. С. Данькевич, Е. Е. Богуцкая, Н. В. Бездетно, Ю. Н. Азаренко; Под ред.

А. И. Тихонова.— X.: Изд-во НФаУ; Золотые страницы, 2003.— 240 с:

2. Практикум по биофармации: Учеб. пособие для студентов П 69 вузов / А.И.Тихонов, Е.Е. Богуцкая, Т.Г. Ярных и др.; Под ред. А.И. Тихонова. — Харьков: Изд-во НФаУ: Золотые станицы, 2003. - 96 с.

Дополнительная:

Т. Г. Хоружая, В. С. Чучалин. Биофармация – научное направление в разработке и совершенствовании лекарственных препаратов: Учебное пособие. – Томск: СибГМУ, 2006. − 74 с.

Заключительный контроль (вопросы):

- Фармацевтические факторы и их содержание

- Физическое состояние лекарственного вещества

- Простая химическая модификация

- Вспомогательные вещества

- Вид лекарственной формы и пути ее введения в организм

- Технологический процесс

- Фармацевтические факторы и фармакокинетика

Тема №2. Влияние простой химической модификации лекарственных средств на скорость их высвобождения из лекарственных форм. Влияние пути введения лекарственных веществ на процесс их всасывания.

Цель: сформировать теоретические знания и приобрести практические умения и навыки по изучению влияния простой химической модификации лекарственных веществ, вида лекарственной формы и пути ее введения в организм на процесс высвобождения.

Задачи обучения:

- сформировать теоретические знания по данной теме (когнитивный компонент);

- привить коммуникативные навыки студентам (последовательно аргументировать высказывания, структурированно излагать содержание, отстаивать собственную точку зрению, вести дискуссию и т.д.);

- ознакомить с нормативными документами, регламентирующими производство лекарственных средств (ГФ, сборник законодательных нормативных актов и др.);

- мотивировать обучающихся к непрерывному совершенствованию, к развитию своих способностей по самостоятельному и оригинальному осмыслению данной темы.

Основные вопросы темы:

Влияние простой химической модификации лекарственных средств на скорость их высвобождения из лекарственных форм.

Влияние пути введения лекарственных веществ на процесс их всасывания.

РАЗДАТОЧНЫЙ МАТЕРИАЛ

Под термином простая химическая модифика­ция лекарственных средств понимают такой фактор, когда одно и то же вещество может быть использовано в качестве лекарственного средства в разных химических соединени­ях (соль, основание, кислота, эфир, комплексное соединение и другие), в которых полностью сохраняется ответственная за фармакологический эффект часть молекулы вещества.

Например: новокаин — основание и новокаина гидрохло­рид — соль; кодеин — основание и кодеина фосфат — соль; кофеин — основание и кофеин-бензоат натрия — соль; кис­лота альгиновая и натриевая или кальциевая соли кислоты альгиновой.

С точки зрения официнальных стандартов замена одних веществ другими правомочна и не должна вызывать возра­жений и влиять на терапевтическую эффективность, так как вещества имеют аналогичное фармакологическое действие. Однако при клиническом применении простых модифика­ций лекарственного вещества получают различные результаты, обусловленные их фармакокинетикой. Так, алкалоид хинин — основание может быть использован в медицин­ской практике в виде различных солей: хинина сульфата (растворимость 1:800), хинина хлорида (растворимость 1:34), хинина бромида (растворимость 1:16). Эти вещества имеют разную фармакокинетику, сохраняя основное действие. При замене иона водорода в кислоте аскорбиновой на ион на­трия последняя приобретает способность изменять в боль­шей степени электролитный баланс организма и проявлять нехарактерные для нее свойства — угнетать функцию инсулярного аппарата у больных сахарным диабетом. Раство­ры этмозина, амфотерицина Б и партусистена нельзя гото­вить на изотоническом растворе, так как происходит явле­ние высаливания. Применять в качестве растворителя раствор глюкозы не рекомендуется при приготовлении ра­створов веществ щелочного характера. Она уменьшает ак­тивность эуфиллина, гексамитилентетрамина, кофеин-бензоата натрия и других лекарственных препаратов вследствие изменения рН среды. Сердечные гликозиды не следует так­же разбавлять раствором глюкозы, так как они легко под­вергаются гидролизу. С раствором глюкозы и натрия хло­рида нельзя сочетать эссенциале для инъекций (наблюдает­ся опалесценция раствора).

Простая химическая модификация (замена препарата в виде соли с одним катионом аналогичным в химическом отношении препаратом в виде соли с другим катио­ном или препаратом в виде кислоты, эфира и так далее) чаще имеет место в заводском производстве.

Биофармация уделяет серьезное внимание изучению фактора простой химической модификации, ибо учет его влияния на фармакокинетику лекарственных веществ по­зволяет значительно повысить эффективность лекарствен­ного вмешательства, уменьшить расход лекарственных пре­паратов, резко повысить стабильность многих лекарствен­ных веществ и их препаратов.

На основании биофармацевтических иссследований доказано: произвольная замена какого-либо иона в моле­куле лекарственного вещества, исходя из чисто тех­нологических или экономических соображений, недопус­тима.

Вид лекарственной формы и путь введения препарата в организм. ГФ РК трактует лекарственную форму как удобную для приёма и транспортировки лекарственного вещества, например: «Таблетки − дозированная лекарственная форма, получаемая прессованием лекарственных и вспомогательных веществ и предназначенная для внутреннего, наружного, сублингвального, имплантационного или парентерального применения». «Гранулы − лекарственная форма для внутреннего применения в виде крупинок круглой или неправильной формы, содержащая смесь лекарственных и вспомогательных веществ». В определениях подчёркиваются технологические, товароведческие свойства и не раскрывается её внутренний смысл. На основании товароведческих показателей (внешний вид, физико-механические свойства и др.) и количественного содержания действующего вещества нельзя судить об активности препарата в лекарственной форме. С товароведческой точки зрения нельзя объяснить, почему таблетки, капсулы, драже, гранулы спиронолактона (верошпирона) − калий сберегающего диуретика, отличаются по абсорбции? Все лекарственные формы полностью удовлетворяют требованиям фармакопеи. Но фармакопея не предусматривает, что эффект лечебного действия обусловлен кинетикой высвобождения и абсорбцией верошпирона из лекарственной формы. То есть скорость и полнота абсорбции лекарственного вещества в значительной степени определяется видом лекарственной формы. Не вызывает сомнения, что оптимальная активность лекарства достигается назначением его в рациональной лекарственной форме. Биофармация утверждает, что лекарственная форма всей совокупностью свойств, а не только лекарственным веществом воздействует на патологический процесс в организме и может считаться структурной единицей фармакотерапии. Новая трактовка лекарственной формы не допускает эмпирического выбора и произвольной замены, а требует современных методов их изготовления и оценки. С точки зрения биофармации лекарственная форма− рациональная с фармакокинетической точки зрения, удобная для приёма и хранения форма лекарственного средства, обеспечивающая максимальный терапевтический эффект при минимальном побочном действии. Рациональность лекарственной формы и путей ее введения оценивается по скорости высвобождения лекарственного вещества из лекарственной формы, его всасывания и выведения из организма. В этом смысле дисперсологическая классификация лекарственных форм, подразделяющая их на три группы: свободные всесторонне дисперсные системы, спумоиды и связно-дисперсные системы, утрачивает медицинский смысл. В самом деле, недопустимо объединять в одну группу такие лекарственные формы как таблетки и прессованные шипучие суппозитории. Эти формы могут готовиться из порошка или гранул, по агрегатному состоянию и технологии они тождественны, но таблетки и суппозитории различаются по возможной абсорбции препарата и его транспорту в организме. После введения прессованных суппозиториев в rectum наблюдается быстрая их деструкция, и препарат поступает в большой круг кровообращения, минуя печень и другие барьеры желудочно-кишечного тракта. Через 2-5 минут после назначения лекарственное вещество обнаруживается в крови и моче.

После приёма таблетки в процессе её дезинтеграции в желудке или кишечнике происходит сложный процесс, включающий диффузию лекарственного вещества к месту абсорбции и абсорбцию лекарственного вещества, в результате которого большое количество лекарственного вещества попадает в портальную систему. С биофармацевтической и клинической точек зрения таблетки и шипучие суппозитории несравнимы друг с другом, так как по способам введения и назначения они принадлежат к разным группам. Таким образом, при назначении препарата выбирают его лекарственную форму, удовлетворяющую не только товароведческим показателям, но и биодоступности.

Дигоксин стоит на пятом месте среди всех препаратов, выписываемых врачами в США. Биодоступность таблеток дигоксина, изготовленных по разной технологии с применением различных вспомогательных веществ, отличается от 20 до 70 %. После биофармацевтических исследований многим фирмам был введён запрет на продажу таблеток дигоксина 0,00025 г, так как их биодоступность была ниже, чем у таблеток фирмы «Berous Wellcome». Биодоступность препарата этой фирмы была принята за стандарт. Влияние лекарственной формы дигоксина на его биодоступность представлено в таблице 1.

Таблетки дигоксина, выпускаемые в Российской Федерации, по биодоступности находятся на уровне лучших мировых образцов. Таблетки, выпускаемые несколькими предприятиями по одинаковой технологии, одинакового состава должны быть эквивалентны по всем показателям, включая и биодоступность.

Таблица 1

Влияние лекарственных форм дигоксина на его биодоступность при приёме per os

Лекарственные формы дигоксина,	Биодоступность, %
1. Таблетки
2. Водный раствор	60-75
3. Капсулы (дигоксин в растворе ПЭО)	70-90
4. β-метилдигоксин (полусинтетический)	75-80

 

Таким образом, учитывая влияние лекарственной формы и пути её введения, можно повысить эффективность и уменьшить нежелательные эффекты препарата.

Совершенствование лекарственных форм может идти по пути создания лекарственных препаратов с регулируемой, контролируемой и направленной доставкой лекарственных веществ и пути увеличения биодоступности. Лекарственную форму и технологию производства оптимизируют, регулируя транспорт лекарственного вещества в кровь или обеспечивая местное воздействие на ткани организма. Провизор должен предвидеть возможное влияние фармацевтических факторов на кинетику высвобождения и всасывания препаратов, предупреждать нежелательные взаимодействия лекарственных веществ в биожидкостях, консультировать врача о возможном влиянии препаратов на биохимические процессы макроорганизма.

Форма обучения: лабораторное

Методы обучения и преподавания: презентации, работа в малых группах, устный опрос методами «цепочки».

Литература:

Основная:

1. Биофармация: Учеб. для студ. фармац. вузов и фак. /Б63 А. И. Тихонов, Т. Г. Ярных, И. А. Зуланец, О. С. Данькевич, Е. Е. Богуцкая, Н. В. Бездетно, Ю. Н. Азаренко; Под ред.

А. И. Тихонова.— X.: Изд-во НФаУ; Золотые страницы, 2003.— 240 с:

2. Практикум по биофармации: Учеб. пособие для студентов П 69 вузов / А.И.Тихонов, Е.Е. Богуцкая, Т.Г. Ярных и др.; Под ред. А.И. Тихонова. — Харьков: Изд-во НФаУ: Золотые станицы, 2003. - 96 с.

Дополнительная:

Т. Г. Хоружая, В. С. Чучалин. Биофармация – научное направление в разработке и совершенствовании лекарственных препаратов: Учебное пособие. – Томск: СибГМУ, 2006. − 74 с.

Заключительный контроль (вопросы):

Влияние простой химической модификации лекарственных средств на скорость их высвобождения из лекарственных форм.

Влияние пути введения лекарственных веществ на процесс их всасывания.

Тема №3 Влияние природы вспомогательных веществ на процесс высвобождения лекарственных средств из лекарственных форм.

Цель: сформировать теоретические знания по изучению влияния природы вспомогательных веществ на процесс высвобождения лекарственных веществ из лекарственных форм.

Задачи обучения:

- сформировать теоретические знания (когнитивный компонент);

- привить коммуникативные навыки студентам (последовательно аргументировать высказывания, структурированно излагать содержание, отстаивать собственную точку зрению, вести дискуссию и т.д.);

- ознакомить с нормативными документами, регламентирующими производство жидких лекарственных средств (ГФ РК, сборник законодательных нормативных актов и др.);

- мотивировать обучающихся к непрерывному совершенствованию, к развитию своих способностей по самостоятельному и оригинальному осмыслению данной темы.

Основные вопросы темы:

Влияние природы вспомогательных веществ на процесс высвобождения лекарственных средств из лекарственных форм.

РАЗДАТОЧНЫЙ МАТЕРИАЛ

Природа и количество вспомогательных веществ. Именно биофармация расширила и сформировала правильное понимание места и роли вспомогательных веществ. До начала 60-х годов вспомогательные вещества рассматривались только как индифферентные наполнители, формообразователи и другие технологические агенты. Вспомогательные вещества обеспечивали соответствующую форму и объём лекарству, удобство его приёма, изготовления и транспортировки. Их выбор диктовался чисто технологическими, нередко экономическими соображениями. Вместе с тем известно, что абсолютно индифферентных для человеческого организма вспомогательных веществ не существует! Вспомогательные вещества могут усилить или ослабить действие лекарственных веществ, изменить характер действия под влиянием различных причин: комплексообразования, молекулярных реакций и т. д. Способность лекарственной формы к высвобождению лекарственных веществ зависит от их свойств и количества.

Рассмотрим влияние некоторых вспомогательных веществ на качество таблеток и их терапевтическую эффективность.

Разбавители: свекловичный сахар, лактоза, натрия хлорид, мочевина, кальция сульфат, основной карбонат магния, глицин, маннит, сорбит, крахмал. Роль разбавителей в производстве таблеток весьма существенна. Они в значительной мере определяют стабильность лекарственного вещества, степень и скорость его усвоения, органолептические свойства таблеток. Ранее считали, что лактоза является индифферентным веществом. Но замена кальция сульфата двухводного на лактозу в таблетках фенитоина (дифенина) привела к увеличению концентрации фенитоина в крови в несколько раз, что привело к летальным исходам в Австралии при лечении эпилепсии. В Российской Федерации таблетки дифенина изготавливают с добавлением натрия гидрокарбоната с целью улучшения его растворимости за счёт образования натриевой соли дифенина. Присутствие лактозы в имплантационных таблетках с тестостероном увеличивает скорость всасывания тестостерона, но уменьшает скорость всасывания пентабарбитала и снижает активность изониазида. При совместном назначении ацетилсалициловой кислоты с лактозой наблюдается резкое угнетение процессов её всасывания и снижается её терапевтическая активность.

Разрыхлители способствуют быстрому механическому разрушению таблетки в жидкой среде, что необходимо для скорейшего высвобождения лекарственных веществ. В группу разрыхлителей входят неионогенные ПАВ, например, твины и спены. Введение твина 80 в количестве до 0,5% от общей массы таблетки уменьшает время распадаемости и ускоряет всасывание противоэпилептических средств. Однако при увеличении концентрации твина 80 до 3% возможно снижение прочности и стабильности таблеток.

В клинике при лечении больных таблетками дигоксина умерло несколько человек. Фирма, выпускающая эти таблетки, для улучшения внешнего вида ввела в пропись таблеток спен, который способствовал всасыванию дигоксина в течение нескольких минут и, как следствие, приводил к передозировке препарата.

Склеивающие вещества используются в таблеточном производстве для придания прочности таблеткам. Это 1-15% слизь крахмала, сахарный сироп, 1-2% водный раствор метилцеллюлозы, 4-8% спиртовой раствор этилцеллюлозы, 1% водный раствор NаКМЦ, 3% раствор ОПМЦ, 10% водный раствор поливинилпирролидона. Склеивающие вещества влияют на скорость растворения некоторых лекарственных веществ. Так, высокомолекулярные соединения, растворимые в неполярных растворителях, увеличивают скорость растворения фенобарбитала, преднизолона, метилдофы (допегита). Гидрофильные склеивающие вещества уменьшают скорость их растворения. При этом время распадаемости таблеток в обоих случаях остается одним и тем же. В присутствии поливинилпирролидона резко снижается антимикробная активность левомицетина. Однако, введение поливинилпирролидона в состав таблеток с преднизолоном, гризеофульвином повышает их всасывание и эффективность.

Как правило, c увеличением концентрации и вязкости раствора склеивающего вещества возрастает прочность таблеток и ухудшается распадаемость. Избыточное количество склеивающих веществ может явиться одной из причин цементации таблеток при хранении и значительного уменьшения их биологической доступности.

Скользящие вещества улучшают сыпучесть таблетируемой массы (крахмал картофельный с содержанием 3-5% влаги, тальк, каолин, аэросил, стеариновая кислота, её соли и др. смазывающие вещества). В ряде случаев скользящие вещества могут вступать во взаимодействие с лекарственными веществами. Стеариновая кислота и её соли кальция и магния реагируют с ацетилсалициловой кислотой с образованием кислот салициловой и уксусной. ПЭО 4000 образует комплексное соединение с фенобарбиталом в таблетках и препятствует его резорбции в организме. В то же время присутствие ПЭО не мешает проявлению терапевтического эффекта для других противоэпилептических средств. Это лишний раз подчёркивает необходимость индивидуального подхода при выборе вспомогательных веществ. При введении вспомогательных веществ в лекарственную форму особое внимание следует обращать на их совместимость с лекарственными веществами. Скользящие вещества гидрофобного характера − тальк, стеараты, углеводороды − затрудняют проникновение пищеварительных жидкостей в пористую систему таблетки, ухудшая её распадаемость и всасывание. Чем выше содержание скользящего вещества, тем хуже распадаемость и резорбция, что нежелательно, так как не обеспечивается необходимая концентрация лекарственного вещества в крови.

Сочетание вспомогательных веществ. В состав кишечно-растворимых гранул ибупрофена вводили лимонную кислоту, которая уменьшала высвобождение ибупрофена in vitro и его всасывание in vivo. В то время как использование гидроксипропилметилцеллюлозы и лимонной кислоты оказывало существенное влияние на высвобождение кетансерина из таблеток. Причём увеличение концентрации лимонной кислоты обеспечивало преобладание механизма диффузии и увеличение скорости высвобождения лекарственного вещества, тогда как пропорциональное увеличение гидроксипропилметилцеллюлозы приводило к уменьшению скорости растворения.

Для повышения биодоступности используют взаимодействие лекарственного вещества со вспомогательными. В результате этого получают соединения-включения (клатраты), которые образуются путём внедрения молекулы или группы молекул одного вида в полость другой молекулы или кристаллической решётки, построенной из молекул другого вида. Было обнаружено (1941г.), что некоторые "открытые" кристаллические структуры содержат пустоты, достаточно большие для того, чтобы там поместились молекулы другого вещества. Стабильность включённых веществ в большей степени зависит от пространственного расположения и от того, насколько конфигурация молекул «гостя» (лекарственного вещества) соответствует конфигурации молекул «хозяина» (вспомогательного вещества). Часто «сеть хозяина» создаётся благодаря водородному связыванию индивидуальных единиц хозяина. В качестве «хозяев» используют соединения, имеющие различную химическую структуру: воду, цеолиты (минералы, водные алюмосиликаты кальция и натрия, замещающиеся иногда