X. Пороки развития лица и полости рта, имеющие генетическую основу

Синдром Робена

Впервые описание синдрома появилось еще в позапрошлом столетии (Siebold, 1835), подробная характеристика дана Robin в 1923г. Синдром не относиться к категории редких: к 60-м годам прошлого столетия было описано свыше 400 больных. Наблюдение семейных случаев позволило отнести синдром Робена к категории наследственных заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования. Допускается возможность аутосомно-доминантного типа наследования с неполной пенетрантностью мутантного гена.

Клиника. Характерными признаками синдрома Робена служат микрогнатия -недоразвитие нижней челюсти, а также ретрогнатия - расщепление мягкого и твердого неба, глоссоптоз (западение языка), пороки развития ушных раковин или глаз. Реже встречаются пороки сердца, почек, конечностей. Аномалии челюсти и полости рта служат причиной дыхательных расстройств и нарушений глотания. В положении на спине язык ребенка западает, в связи с чем появляются признаки асфиксии. В легких случаях дыхательные и глотательные расстройства проявляются только во время заболевания респираторными инфекциями.

Лечение. Показано оперативное лечение - глоссопексия, вытяжение нижней челюсти с помощью специальных аппаратов, закрытие дефекта в твердом и мягком небе. Прогноз в большинстве случаев благоприятный.

Рото-пальце-лицевой синдром (оро-дигито-фациальный дизостоз).

(Синдром Папиллона-Псома).

Описан впервые Papillon и Psaume в 1954г. Наследуется по аутосомно-доминантному типу.

Клиническая картина характеризуется искривлением лба, гипертелоризмом, узким орлиным носом, укорочением средней части верхней губы вследствие фиксации ее утолщенной уздечкой. Имеются множественные аномалии ротовой полости, гипоплазия нижней челюсти, дистрофия зубов, расщепление языка и верхнего неба, аномалия кистей рук (укорочение фаланг, изменение их формы, синдактилия). Отмечается также гидроцефалия, тремор, задержка психического развития.

Лечение симптоматическое.

Незаращение верхней губы

Заячья губа и волчья пасть являются составной частью многих синдромов, определяемых единичными генами. Они нередко встречаются при синдроме Дауна, Патау, Эдвардса. Известно много комбинированных летальных врожденных аномалий, связанных с этими дефектами. Даже если заячья губа является единственной аномалией, смертность таких детей высока. Незаращение губы, или расщелина губы - «заячья губа», встречается у 1 ребенка из 1000 новорожденных, чаще у мальчиков. Расщелина губы часто комбинируется с незаращением неба (волчья пасть). По локализации и степени расщепления различают одно- и двустороннее незаращение верхней губы. Кроме того, оно может быть частичным (краевое) и полным. К неполным расщелинам относят незаращение только мягких тканей верхней губы. При полном незаращении страдает скелет верхней челюсти. Наиболее часто (у 48% больных) наблюдается полное одностороннее незаращение верхней губы. Помимо косметического дефекта, особенно в тяжелых случаях, возникают большие трудности во вскармливании ребенка. Дети плохо сосут, зачастую грудное вскармливание бывает невозможным.

Лечение хирургическое. Операция показана в первые 3 суток жизни. Если операция не произведена в первые 3 суток, ее нужно отложить до конца первого -начала второго месяца жизни. Целью операции при незаращении верхней губы является возможно более правильное восстановление взаимоотношений верхней губы. Прогноз при своевременно проведенном оперативном вмешательстве благоприятный.

Вероятность рождения второго ребенка с «заячьей губой» в семье – 4: 100. Если «заячья губа» имеется у одного из родителей и их ребенка, вероятность рождения второго больного намного повышается.

 

XI. Проблема канцерогенеза

Среди многочисленных и широко распространенных мультифакториальных болезней большую группу составляют злокачественные новообразования, которые относятся к группе генетических соматических болезней (или генетических болезней соматических клеток), потому что наследственные структуры в злокачественных клетках всегда имеют мутационные изменения на генном, хромосомном или геномном уровне.

По данным ВОЗ рак во всем мире занимает второе место как причина смерти (после сердечно-сосудистых заболеваний). Одной из важнейших задач в связи с этим является знание причин возникновения злокачественных опухолей.

Начиная с 60-х годов прошлого столетия было предложено несколько гипотез и теорий о первопричинах развития злокачественных опухолей. Так, в 1968 году отечественный ученый Л.А. Зильбер предложил вирусно-генетическую гипотезу рака. Согласно ей, рак вызывается вирусами, которые, воздействуя на наследственные структуры, приводят к канцерогенезу.

Однако, Л.А. Зильберу не удалось раскрыть механизмы вирусно-генетических взаимодействий. Если предположить, что вирусы каким-то образом изменяют геном, то непонятно было, как согласуется этот факт с тем, что многие вирусы имеют не ДНК, которая может встраиваться в хромосомную ДНК хозяина, а РНК (ретровирусы). Позже эта трудность была преодолена, когда в 1976 году – Темин и Балтимор обнаружили фермент обратную транскриптазу (ревертазу). Этот фермент обеспечивает у вирусов синтез ДНК на матричной цепи РНК. Оставалось только идентифицировать онковирусы человека, но таковые не были обнаружены. Кроме того, накопились экспериментальные данные о том, что многие химические вещества, а не только вирусы, способны вызывать мутации и индуцировать при этом канцерогенез. На основании последнего американский генетик Бернет выдвигает в 1974 году мутационную теорию рака. Однако и она не раскрывала механизмы канцерогенеза.

В 1978г. Бишоп и Вармус формулируют генную теорию рака, которая преодолела недостатки вирусно-генетической и мутационной гипотез. За это открытие Бишоп и Вармус были удостоены Нобелевской премии.

Согласно генной теории, в геноме человека и других животных в норме существуют, так называемые, протоонкогены. Причем, одни и те же протоонкогены есть и у человека, и у далеких в эволюционном отношении организмов, что указывает на их важную биологическую роль. Есть сведения, что протоонкогены регулируют процессы деления и дифференцировки клеток на ранних этапах эмбриогенеза животных. Однако, при определенных условиях протоонкогены могут превращаться в онкогены, вследствие чего начинается интенсивный синтез онкобелков, приводящих к неконтролируемой пролиферации и дифференцировке злокачественно измененных клеток. Сейчас выявлено свыше 40 онкогенов, предполагается, что всего их не менее 80.

Основной причиной трансформации протоонкогенов в онкогены являются генные мутации с последующей амплификацией (увеличение числа копий) этого гена. Мутации могут быть генеративными, т.е. существовать уже в гамете и, следовательно, присутствовать во всех клетках организма. Или могут быть соматическими, т.е. возникать в любой соматической клетке. Кроме того, хромосомные мутации, а именно транслокации, могут изменить активность протоонкогенов из-за другого окружения протоонкогена (эффект положения генов). И тогда протоонкогены приобретают активность онкогенов.

Другой причиной канцерогенеза являются ДНК- и РНК- содержащие вирусы, геномом которых может интегрироваться (объединяться) с геном пораженных ими клеток. В геноме вируса также присутствуют протоонкогены, которые, попав в хромосомную ДНК клеток хозяина, в случае мутации могут трансформироваться в онкогены. Это сопровождается накоплением большого количества соответствующих онкобелков и озлокачествлением клеток. Таким образом, согласно генной теории, рак - это индуцированное заболевание, при котором протоонкогены являются мишенью для канцерогенных факторов (физических, химических или биологических), которые трансформируют их в онкогены.

В конце 60-х годов XX века при, гибридизации злокачественных клеток с нормальными была выявлена супресси я (подавление) злокачественных свойств клетки, что позволило сформулировать понятие о наличии в геноме антионкогенов, или генов-супрессоров опухолевого роста. Это аутосомно-доминантные гены. У человека идентифицировано более 20 таких генов. Их функция – подавление пролиферации клеток, если она возникает в несоответствующем месте и в несоответствующее время. Мутировавшие гены-супрессоры опухолевого роста утрачивают вышеуказанную способность, однако, находясь в гетерозиготном состоянии, сохраняют свойство подавления опухолевого роста. У гомозиготы по мутантному аллелю онкосупрессора разовьется злокачественная опухоль.

Таким образом, очевидна многокомпонентность генетических событий при озлокачествлении. По меньшей мере, для развития рака необходима мутация в протоонкогене и потеря гетерозиготности по гену-супрессору опухоли. В настоящее время описано много синдромов, при которых потеря гетерозиготности по мутировавшему гену-супрессору опухоли ведет к злокачественным новообразованиям. Это, например, ретинобластома, остеосаркома, рак почки, мочевого пузыря, легких, печени, желудка, молочной железы и др.

К концерогенезу имеют отношение по меньшей мере еще три наследственных характеристики организма.

Во-первых – это процессы репарации ДНК, которые поддерживают стабильность генетических структур. Наследственные аномалии в системах репарации ведут к злокачественным новообразованиям, например, пигментная ксеродерма, наследственный неполипозный колоректальный рак и др.

Во-вторых – это метаболизм канцерогенов в организме полиморфными системами ферментов, которые определяют индивидуальную чувствительность к канцерогенным воздействиям.

И в-третьих – это генетические аномалии в системе иммунного надзора.