Болезни с наследственной предрасположенностью.

Болезни с наследственной предрасположенностью (мультифакториальные)

• большая и нозологически разнообразная группа болезней, развитие которых определяется взаимодействием определенных наследственных факторов (мутаций или сочетаний аллелей) и факторов среды.

• Этиология и патогенез данных болезней сложны, многоступенчаты и во многом еще неясны и, естественно, разные для каждой болезни.

 

Их в свою очередь можно подразделить еще на два вида:

• Болезни, наследственность при которых является этиологическим фактором, но для их проявления необходимо действие соответствующего фактора внешней среды (например, подагра, диабет, серповидно-клеточная анемия).

• Болезни, этиологическими факторами при которых являются влияния среды, однако частота возникновения и тяжесть течения этих болезней зависят от наследственной предрасположенности. К таким заболеваниям относятся атеросклероз, ИВС, гипертоническая болезнь, язвенная болезнь, псориаз, большинство видов рака и др.

 

• Болезни с наследственной предрасположенностью возникают у лиц с соответствующим генотипом (сочетание «предрасполагающих» аллелей) при провоцирующем действии факторов среды.

• Наследственная предрасположенность к болезни может иметь полигенную и моногенную основу.

• Соотносительная роль генетических и средовых факторов различна не только для данной болезни, но и для каждого больного.

• Концепция полигенных болезней предполагает, что каждый конкретный случай вызывается взаимодействием множества наследственных и внешних факторов, что приводит к семейной предрасположенности к болезни, но без четкого менделевского наследования.

• В большинстве случаев наследственная предрасположенность формируется специфической комбинацией аллелей нескольких генов, вносящих вклад в развитие или модификацию клинических проявлений болезни. Участие нескольких генов в генетическом контроле может иметь форму их аддитивного действия, либо один из генов окажется главным, а остальные будут иметь модифицирующее влияние.

 

Мультифакториальные болезни можно условно разделить на:

• врожденные пороки развития,

• распространенные психические и нервные болезни,

• распространенные болезни «среднего» возраста.

ВПР мультифакториальной природы

• расщелина губы и неба,

• спинно-мозговая грыжа,

• стеноз привратника,

• анэнцефалия и черепно-мозговая грыжа,

• вывих бедра,

• гидроцефалия,

• гипоспадия,

• косолапость и др.

Распространенные психические и нервные болезни

• Шизофрения,

• Эпилепсия,

• Невралгии,

• Нейропатии (невриты),

• Детский церебральный паралич,

• Логоневрозы,

• Мигрень и др.

Распространенные болезни «среднего» возраста

• Псориаз,

• Бронхиальная астма,

• Сахарный диабет,

• Гипертоническая болезнь,

• Атеросклероз,

• Язвенная болезнь,

• Ревматоидный артрит,

• Ишемическая болезнь сердца,

• Желчекаменная и мочекаменная болезни,

• Многие формы рака и др.

 

33. Изучение ассоциаций мультифакториальных заболеваний с генами – кандидатами: примеры.

• Изучение ассоциаций мультифакториальных заболеваний с определенными генами основано на предположении о том, что если тот или иной ген участвует в формировании предрасположенности к мультифакториальному заболеванию, какой-то из его аллелей должен обнаруживаться у больных значительно чаще, чем в популяции.

• В большинстве случаев в качестве тестируемого маркера выбирают аллели таких генов, продукты которых могут участвовать в патогенезе заболевания.

• При обнаружении увеличенной частоты встречаемости исследуемого маркера у больных по сравнению с контролем можно сделать заключение о существовании его ассоциации с заболеванием.

Такая ассоциация может иметь две основные причины:

• исследуемый генетический маркер может быть одним из генов, определяющих предрасположенность к заболеванию, а его продукт — существенным звеном патогенеза заболевания.

• существует неравновесие по сцеплению между геном, мутации в котором приводят к развитию заболевания, и маркерным локусом.

Бронхиальная астма

• Распространенность - от 4 до 8% среди всего населения, в детской популяции - до 10%.

• Бронхиальная астма - заболевание, в основе которого лежит хроническое аллергическое воспаление бронхов, сопровождающееся их гиперреактивностью и периодически возникающими приступами затрудненного дыхания или удушья в результате распространенной бронхиальной обструкции, обусловленной бронхоконстрикцией, гиперсекрецией слизи, отеком стенки бронхов.

• Основные предрасполагающие факторы - атопия и гиперреактивность бронхов - генетически обусловлены.

• Получены данные, которые свидетельствуют о том, что три группы признаков (уровень специфического IgE, уровень общего IgE и наличие бронхиальной гиперреактивности) наследуются независимо друг от друга.

• Гены, предопределяющие продукцию специфических IgE, локализованы на коротком плече 11 хромосомы (11q13), связаны с аллелями II класса HLA.

• Контроль базального уровня общего IgE осуществляется кластером генов длинного плеча 5 хромосомы (5q31.1).

• Бронхиальная гиперреактивность связана с генетическими маркерами того же сегмента (5q31.1- q33).

• На этом же участке расположены гены интерлейкинов (IL-4,IL- 9 и др.), активирующих тучные клетки, ген, кодирующий бета 2-адренорецептор.

 

Язвенная болезнь

• - хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся образованием язвы желудка или двенадцатиперстной кишки вследствие нарушения общих и местных механизмов нервной и гуморальной регуляции основных функций гастродуоденальной системы и трофики, а также развития протеолиза слизистой оболочки.

С генетических позиций язвенную болезнь можно разделить на четыре основные группы:

1. Язвенная болезнь в целом как болезнь с наследственным предрасположением,характерным для мультифакториального наследования.

2. Язвенная болезнь, укладывающаяся в моногенный (чаще аутосомно-доминантный) тип наследования.

3. Язвенная болезнь как одно из клинических проявлений нескольких наследственных синдромов.

4. Язвенное поражение гастродуоденальной системы при некоторых соматических заболеваниях.

Остеопороз

• - заболевание, связанное с повреждением (истончением) костной ткани, ведущее к переломам и деформации костей.

• Кости с возрастом истончаются, становятся менее прочными и упругими. Частично это объясняется тем, что примерно после 35 лет вымывание из костей кальция идёт более интенсивно, нежели его отложение в костной ткани.

• Это свойственно всем, но у некоторых людей выражено особенно сильно и ведёт к остеопорозу.