Свободно-радикальное и микросомальное окисление



Мы поможем в написании ваших работ!


Мы поможем в написании ваших работ!



Мы поможем в написании ваших работ!


ЗНАЕТЕ ЛИ ВЫ?

Свободно-радикальное и микросомальное окисление



Цель занятия:изучить роль свободных радикаловв поддержании гомеостаза организма.

Вопросы для самоподготовки

1. Полное и неполное восстановление кислорода. Его токсичность и реакционноспособность.

2. Пути образования кислородсодержащих свободных радикалов:

- ферментативные

- неферментативные.

3. Перекисное окисление. Образовани активных форм кислорода. Инициация свободнорадикальных процессов. Переокисление липидов клеточных мембран. Значение ПОЛ: физиологическое (обновление фосфолипидного бислоя мембран), патологическое (мембраноповреждающие эффекты).

4. Механизмы защиты от действия свободных радикалов:

роль ферментов ( каталаза, супероксиддисмутаза, глутатионпероксидаза, глутатионредуктаза) и естественных антиоксидантов (витамины А, Е, С).

5. Микросомальное окисление. Отличие от митохондриального окисления. Схема микросомального окисления.

6 Роль цитохрома Р-450 в микросомальном окислении.

7. Роль микросомального окисления в обезвреживании и метаболизме ксенобиотиков.

 

ПРИЛОЖЕНИЕ

МЕХАНИЗМЫ КЛЕТОЧНОЙ АНТИРАДИКАЛЬНОЙ ЗАЩИТЫ

Свободные активные радикалы в норме в клетке образуются постоянно. Так, в процессе метаболизма веществ в гладком эндоплазматическом ретикулуме флавопротеины, а в митохондриях окислительные энзимы цепи дыхательных ферментов, постоянно продуцируют некоторое количество супероксиданиона (02-*) и перекиси водорода (Н202). Однако содержание в клетке этих и других радикалов жестко контролируются широким спектром биохимических инструментов антирадикальной защиты, включая супероксиддисмутазу, каталазу, G-SH-пероксидазу, GSSG-редуктазу, a-токоферол, b-каротин, аскорбиновую кислоту, восстановленный глутатион, мочевую кислоту. Отдельные элементы системы защиты действуют комплексно и потенцируют эффект друг друга. Они локализуются либо в гидрофобных, либо гидрофильных компартментах клеток (например, токоферол - липофилен, глутатион - гидрофилен).

Механизмы антирадикальной защиты включают как ферментативные, так и неферментативные процессы. Самым простьм примером некаталитического разрушения радикалов является их гидролиз, лежащий в основе нейтрализации многих водорастворимых продуктов, например, ацилгалидов, эпоксидов, карбокатионов, изоцианатов, эписульфониум-иона и т.д. Наиболее важной неферментативной реакцией "обезвреживания" радикалов является их взаимодействие с биологическими антиоксидантами, такими как витамин Е, глутатион, витамин С. В результате такого взаимодействия образуются нереакционноспособные вещества, прерывание каскад "наработки" свободных радикалов.

Гомеостаз в клетке поддерживается за счет равенства скоростей образования и связывания радикалов. В случае повреждения механизмов защиты клеток, либо активации процессов образования радикалов, превосходящих по интенсивности возможности защиты, или даже разрушающих эти механизмы, развивается поражение клетки. Так, интоксикация преимущественным пульмонотоксикантом паракватом приводит к некоторому снижению содержания глутатиона в печени. Предварительное связывание глутатиона диэтилмалеатом приводит к тому, что паракват приобретает свойства преимущественного гепатотоксиканта. Таким образом, резерв глутатиона в клетке имеет особое значение для обеспечения её антиоксидантной защиты.

Хотя глутатион может взаимодействовать с многочисленньми субстратами и неферментативно, наличие в тканях энзима глутатион-S-трансферазы (GST) значительно ускоряет течение процесса, повышает его эффективность. Множественность форм GST, их широкая субстратная специфичность, высокий уровень активности в различных тканях делают систему глутатионтрансфераз наиболее универсальной и значимой для связывания активных метаболитов.

Глутатион и селен-зависимые глутатионпероксидазы восстанавливают перекись водорода и другие гидроперекиси до менее токсичных алкоголей и воды. Глутатион-дисульфид, образующийся в ходе этой реакции, подвергается обратному восстановлению до глутатиона с помощью НАДФН-зависимой глутатионредуктазы. Активность глутатионредуктазы ингибируют изоцианат-содержащие продукты метаболизма нитрозомочевины.

Два других энзима, имеющих большое значение для детоксикации свободных радикалов, это супероксиддисмутаза (СОД) и каталаза. Первый из энзимов катализирует преобразование двух супероксидных радикалов в молекулу кислорода и перекись водорода. Обнаруживаемая во всех тканях СОД содержит в структуре активного центра ионы Си, Zn, Мп. Образующаяся перекись водорода разрушается с помощью каталазы или глутатионпероксидазного цикла.

ПРИЛОЖЕНИЕ ДЛЯ ПЕДИАТРИЧЕСКОГО ФАКУЛЬТЕТА

 

Наследственные заболевания, связанные с нарушением биоокисления

Акаталазия. Недостаточная активность каталазы снижает вспенивание при добавлении к крови перекиси водорода. Симптомы: гангренозные поражения ротовой полости, главным образом периодонта.

Описаны случаи мутации в различных компартаментах дыхательной цепи.

В литературе есть достаточно сообщений о патологиях сопровождающихся тем или иным нарушением в системе окислительного фосфорилирования. По-видимому, таких сообщений было бы гораздо больше, если бы врачи располагали простыми методами диагностики подобных нарушений.

Так, в группе А.Л.Ленинджера было показано, что митохондрии новорожденного погибшего в возрасте 4 мес., дефицитны по одному из FeSкомпонентов NАДН-КоQ-редуктазы. Аналогичный случай: торможение

НАДН-цитохромС-редуктазы в сердечных митохондриях новорожденной,умершей через 4 недели после рождения (дефект обусловлен уменьшением количества востановленного цитохрома b).

Аналогичный случай дефекта этого звена (цитохрома b) в митохондриях скелетных мышц семнадцатилетней девушки. Описанные нарушения были причиной мышечной слабости и лактатного ацидоза. Проводились инъекции менадиона (витамин К3). После инъекций самочувствие пациентки улучшилось. Благоприятный эффект менадиона объясняется его способностью шунтировать свободным окислением начальный и в некоторой степени средний сегменты дыхательной цепи.

Среди врожденных заболеваний, наследственных по материнской линии и связанных с нарушениями структуры и функции митохондрий, есть миопатии, энцефаломиопатии, кардиомиопатии, зрительные нейропатии и др.

Для исследования процессов свободно-радикального окисления используется метод хемилюминисценции свободных радикалов, основанный на регистрации их свечения. Этот метод позволяет проследить динамику процесса от начала до кон

Домашнее задание

Ответьте на вопросы:

  1. В чем состоит токсичность кислорода?
  2. Покажите в виде схем образование активных форм кислорода.
  3. Напишите схемы обезвреживания супероксидиона, пероксида. Укажите ферменты, кофактоы (если имеются), продукты реакций
  4. Какова биологическая роль мультиферментной системы цитохрома Р450?
  5. Назовите основные молекулярные механизмы обезвреживания ксенобиотиков.
  6. Значение монооксигеназных реакций цитохрома Р450 в метаболизме липофильных ксенобиотиков.
  7. Изобразите в виде схемы последовательность реакций одноэлектронного восстановления кислорода и гидроксилирования субстрата в монооксигеназной реакции.
  8. Перечислите состав ферментов, входящих в состав микросомальной системы окисления. В чем заключается ее биохимическая роль при обезвреживании ксенобиотиков?
  9. Сформулируйте, в чем заключается роль глутатиона в метаболизме ксенобиотиков.

10. В чем проявляется взаимосвязь биотрансформации ксенобиотиков и активации свободно-радикальных процессов?

Решите задачу

У некоторых пациентов при введении лекарственных препаратов возникает гемолитическая анемия, связанная с интенсивным разрушением эритроцитров. Одним из механизмов является понижение содержания глутатиона. Какова взаимосвязь между этими событиями?

СПИСОК ОСНОВНОЙ ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Лекции по биохимии

2. Северин Е.С. Биохимия. М. 2003

3. Северин Е. С. Биохимия. Краткий курс с упражнениями и задачами. М. 2001

4. Северин Е.С. Биохимия. М. 2003

5. Березов Т.Т., Коровкин В.Ф. Биологическая химия, 1982.

6. Строев В.А. Биологическая химия. 1986.

7. Николаев А.Я. Биологическая химия.1989.

СПИСОК ДОПОЛНИТЕЛЬНОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Владимиров Ю.А., Арчаков А.и. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. М. 1972

2. Арчаков А.и. Микросомальной окисление М. 1972

3. Медведев Ю.в. Гипоксия и свободные радикалы в развитии патологических состояний организма

4. Меньщикова Е.Б., Зенков Н.К., Шергин С.М. Биохимия окислительного стресса 2003

Занятие 12



Последнее изменение этой страницы: 2016-08-14; Нарушение авторского права страницы; Мы поможем в написании вашей работы!

infopedia.su Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав. Обратная связь - 34.236.187.155 (0.012 с.)