Заседания Экспертной комиссии

Утвержден протоколом

Заседания Экспертной комиссии

По вопросам развития

Здравоохранения № 23 МЗ РК

От 12 декабря 2013 года

Туберкулезный менингит, менингоэнцефалит у детей и подростков с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ)

 

I. ВВОДНАЯ ЧАСТЬ

 

1. Название протокола -Туберкулезный менингит, менингоэнцефалит у детей и подростков с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ)

2. Код протокола –

Код (коды) по МКБ -10

А 17.0 Туберкулез мозговых оболочек и центральной нервной системы

 

Сокращения, используемые в протоколе

КТ - компьютерная томография

МБТ- микобактерии туберкулеза

МЛУ - множественная лекарственная устойчивость

МРТ – магнитно-резонансная томография

НКЛ –непосредственно контролируемое лечение.

ТМ- туберкулезный менингит

ТЛЧ- тест лекарственной чувствительности

ПТП- противотуберкулезные препараты

ПВР- противотуберкулезные препараты второго ряда

 

5. Дата разработки протокола – апрель 2013 г., доработан – сентябрь 2013г.

 

6. Категория пациентов- дети и подростки с туберкулезным менингитом, менингоэнцефалитом с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ)

7.Пользователи протокола – фтизиопедиатры, педиатры

 

II. МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

Определение

Туберкулезный менингит - воспаление мягкой мозговой оболочки вызываемое микобактериями туберкулеза, заболевание патогенетически вторичное. Вследствия массивной бациллемии специфическое воспаление развившаяся в любом органе, преимущественно в легком, вызывает общую неспецифическую и местную специфическую сенсибилизацию организма.Как правило, туберкулезный менингит локализуется преимущественно на мягких мозговых оболочках основания основание головного мозга от перекреста зрительных путей до продолговатого мозга. На фоне общей сенсибилизации организма его развитие идет в два этапа. На первом этапе гематогенным путем поражаются сосудистые сплетения, которые наряду с эндотелием капилляров мозговых оболочек служат анатомическим субстратом гемато-энцефалического барьера. Второй этап - ликворогенный, когда туберкулезные микобактерии из сосудистых сплетений по току спинномозговой жидкости оседают на основании мозга, инфицируют мягкие мозговые оболочки и вследствие изменения сосудов вызывают резкую аллергическую реакцию, которая и проявляется клинически как острый менингеальный синдром, то есть развивается базилярный менингит.

Фаторы риска:

- возраст – дети раннего возраста (от 0-5 лет)

- сезонность - весна и осень, интеркурентные и перенесенные заболевания снижающие реактивность организма, черепно-мозговые травмы.

(А.В.Васильев.,2000г.; Беркос К.П., Царева Т.И,1965; Бондарев Л.C., Расчунцев Л.П., 1986; Вайнштейн И.Г., Гращенков Н.И.,1962.;Гаврилов А.А., и др. 2001;Гаспарян А.А., Маркова Е.Ф. 1990г)

9. Клиническая классификация:\

Различают 3 основные формы туберкулеза мозговых оболочек: базилярный туберкулезный менингит, туберкулезный менингоэнцефалит и спинальная форма туберкулезного менингита.

При базилярном менингите на первый план выступают менингеальный синдром и поражение черепномозговых нервов без каких-либо других осложнений. При ранней диагностике, возможно отсутствие поражения черепномозговых нервов.

Менингоэнцефалитическая форма - клинически характеризуется сочетанием менингеального синдрома сопровождающимся различными проявлениями очаговых поражений вещества головного мозга (параличи и парезы, поражение пирамидных путей, и т.д.).

Спинальная форма -на первый план в клинической картине выступают явления, свидетельствующие о поражении вещества, оболочек или корешков спинного мозга, и в зависимости от уровня поражения определяются симптоматика в виде нарушения тех или иных функции иннервирующих органов и систем.

При неосложненном базилярном менингите излечение может быть полным, без остаточных явлений или с остаточными явлениями функционального характера.

При менингоэнцефалитической форме в качестве остаточных явлений на первый план могут выступать тяжелые поражения двигательного аппарата, которые восстанавливаются в течение длительного времени.

Остаточные явления при спинальном менингите требуют более длительных сроков лечения и могут обусловить необратимые или трудно поддающиеся обратному развитию двигательные расстройства типа параплегий или парапарезов, связанные со спаечными процессами в области корешков спинного мозга.

Показания для госпитализации

Экстренные, вероятность реанимации – 90%. Наличие активного туберкулезного поражения ЦНС и мозговых оболочек, с характерными менингеальными симптомами, изменениями в ликворограмме, на КТ или МРТ головного мозга, симптомов туберкулезной интоксикации.

 

Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий

Минимум обследования при направлении в стационар:

-Общий анализ крови

-Общий анализ мочи

-Биохимический анализ крови

- Спинномозговая жидкость (с указанием цитоза, белка, сахара, хлоридов и т.д.)

- Рентгенография обзорная органов грудной клетки (одна проекция)

- Исследование мокроты на МБТ и ликвора методами микроскопии и посева на твердых и жидких средах с постановкой ТЛЧ к ПТП.

- Туберкулиновая проба (Манту 2ТЕ)

- Томография органов грудной клетки (одна проекция)

Перечень основных диагностических мероприятий, проводимых в стационаре:

 

№	Основные диагностические исследования	Кратность применения
	Общий анализ крови٭ (все параметры): эритроциты, гемоглобин, гемотокрит, лейкоциты, тромбоциты, сегментоядерные, лимфоциты, моноциты, палочкоядерные, эозинофилы, СОЭ.	1 раз в месяц (в течение лечения в интенсивной фазе)
	Общий анализ мочи٭ (все параметры): удельный вес, кислотность, лейкоциты, эритроциты, зпителии, соли, слизь, бактерии	Ежемесячно (в течение лечения в интенсивной фазе)
	Биохимический анализ крови٭ АлаТ, глюкоза, билирубин, тимоловая проба, общий белок, мочевина, остаточный азот, креатинин, электролиты,	Ежемесячно (в течение лечения в интенсивной фазе)
	Проба Реберга	перед началом лечения, далее – по показаниям
	Коагулограмма: протромбиновое время, фибриноген, фибринолитическая активность плазмы٭	1 раз
	Микроскопическое исследование мокроты٭٭ на МБТ (промывные воды желудка, индуцированная мокрота, мазок из зева, ликвор).	Ежемесячно (в течение лечения в интенсивной фазе)
	Бакпосев мокроты (промывных вод желудка) на МБТ на твердых средах (Левенштейна-Йенсена) ٭٭٭ (Перед началом лечения 3х-кратно, в динамике 2х- кратно)	Ежемесячно (в течение лечения в интенсивной фазе)
	Бакпосев МБТ (индуцированной мокроты, промывных вод желудка и др. биологических материалов) на жидких средах (ВАСТЕС) ٭٭٭	1 раз перед началом лечения
	ТЛЧ на ППР и ПВР при росте культуры МБТ на твердых и жидких средах при отсутствии данных	1 раз перед началом лечения и повторно при росте МБТ на 4 или 5 месяце лечения
	При наличии возможности для молекулярно-генетических методов (HAIN,Gene-XpertMTB/Rif) ٭٭٭	1 раз перед началом лечения
	Исследование спинномозговой жидкости (цитоз, белок, сахар, хлориды, реакция Панди, пленка).	на первой неделе до 2-3 раз, на 1 месяце лечения – 1 раз в неделю, на 2 – 1 раз в 2 недели, на 3 – 1 раз в месяц (по состоянию и тяжести процесса), далее по показаниям.
	Иммунологические тесты: проба Манту 2ТЕ при отсутствии данных	1 раз
	Исследование крови на ВИЧ	1 раз (перед лечением)
	Определение группы крови и резус фактора	1 раз
	ИФА на наличие антител HbsAg	2 раз
	Микрореакция	1 раз
	УЗИ - печень, желчный пузырь, поджелудочная железа, селезенка, почки	1 раз (перед лечением), далее – по показаниям

٭По клиническим показаниям, может быть чаще

٭٭Перед началом лечения 3х-кратно, затем 2х- кратно

٭٭٭ С постановкой ТЛЧ на ППР и ПВР (при положительном результате посева).

 

Инструментальные исследования

Изменения на КТ и МРТ головного мозга: симптомы внутренней гипертензии, расширение желудочков, вторичная гидроцефалия, изменения в области турецкого седла, в более поздние сроки отек и набухание головного мозга.

Цель лечения: лечение воспаления мозговых оболочек и головного мозга, профилактика осложнений, санация ликвора, купирование менингиальных знаков и симптомов поражения ЦНС, снятие симптомов интоксикации, нормализация гемограммы

14. Тактика лечения:

Лечение больных ТБ мозговых оболочек и НЦС комплексное и проводится в условиях специализированных учреждений. Лечение в интенсивной фазе поводится в условиях стационара и в поддерживающей - в условиях санатория или амбулаторно.

Контроль лечения: Во время интенсивной фазы микроскопическое и культуральное исследование мокроты на МБТ(2х кратно) при сочетанном поражении легких, общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови - ежемесячно, рентгено-томографическое исследование ОГК при сочетании с легочным процессом 1 раз в 2-3 месяца, на поддерживающей фазе - ежеквартально. КТ головного мозга по показаниям и согласно рекомендации невропатолога и нейрохирурга. При сохранении культуральным методом МБТ на 4-5 месяце лечения повторная постановка ТЛЧ на ПВР.

 

14.1 Режим:

Одни из главных компонентов лечения является строгий постельный режим до санации ликвора и исчезновения менингеальных знаков, с постепенным поэтапным расширением режима: перевод на положение - сидя, перевод на полупостельный режим. Каждый этап должен начинаться с минимальной нагрузки и времени с постепенным увеличением. Перевод больного с одного этапа на следующий этап расширения режима осуществляется на основании санации ликвора и купирования менингеальных знаков, с разрешения невропатолога, окулиста.

Диета: При туберкулезном менингите в начале лечения назначается гипонатриевая диета (пища готовится без добавления поваренной соли). Эта диета способствует усилению диуреза, рассасыванию жидкости, уменьшению гидрофильности тканей. Необходимо вводить с пищей повышенное количество белка (не менее 120-140 г/сутки), расход которого у этой группы больных повышен. Назначают легкоусвояемые белковые продукты (молоко, рыба, яйца, мясо). Количество жира рекомендуется в пределах физиологической нормы (100-120 г/сутки). Жиры следует давать легкоусвояемые, богатые витамином А (сливочное масло, сливки, сметана), около 1/3- в виде растительного жира, который является источником полиненасыщенных жирных кислот. Количество углеводов в пределах физиологической нормы (450-500 г/сутки). В тех случаях, когда при туберкулезе наблюдается нарушение углеводного обмена, аллергизация организма (аллергический диатез, бронхиальная астма, хронические экземы), избыточная масса тела, больным следует ограничить потребление углеводов до 300-400 г/сутки, главным образом за счет легко усвояемых (сахар, мед, варенье, сиропы и т.д.).

При туберкулезном менингите развивается дефицит витаминов (особенно аскорбиновой кислоты, витаминов А и группы В). Введение достаточного количества аскорбиновой кислоты повышает бактерицидные свойства сыворотки крови, увеличивает образование антител, снижает интоксикацию. Особое значение следует придавать обеспечению больных витаминами группы В, имеющих прямое отношение к белковому обмену, потребность в которых у этой группы больных повышена. В рацион питания вводятся продукты, богатые витаминами группы В (свежие овощи, мясо, блюда из отрубей, пивных или пекарских дрожжей). Калорийность диеты до 6000 ккал/сутки. При нарушении акта глотания, нарушении сознания пища вводится через желудочный зонд в протертом виде.

 

14.2. Медикаментозное лечение:

Этиотропная химиотерапия: общая длительность лечения составляет 20 и более месяцев (Приказ МЗ РК № 218) и назначается по схеме 8-12 Cm (Km, Am) + Lfx (Ofх) + Cs + Pto(Eto) + PAS + Z(E) // 12 Cs + Pto(Eto) + Lfx (Ofl) + PAS + (Е).

Детям - препараты второго ряда назначают строго в зависимости от веса, из расчета мг/кг/сутки.

Режим лечения: прием одного (или 2) из противотуберкулезных препаратов первого ряда: пиразинамид (Z) – в интенсивной фазе и при сохраненной чувствительности МБТ этамбутол (E) на весь период лечения,; введение одного инъекционного препарата второго ряда: капреомицин (Cm) 15-30 мг/кг, амикацин (Am)-15-22,5 мг/кг) или канамицин (Km)-15-30 мг/кг, из расчета веса. Длительность использования инъекционного препарата не должна превышать 12 месяцев. Фторхинолонов: офлаксацин (Ofх) - 15-20мг/кг или левофлаксацин (Lfx) - 7,5-10 мг/кг; тиоамиды: протионамид (Pto) - 15-20 мг/кг или этионамид (Eto) -15-20 мг/кг; циклосерин (Cs) - 10-20 мг/кг; Пара-аминосалициловая кислота (PAS) -150 мг/кг веса. При назначении ПАСК в стационарных условиях возможно сочетание перорального приема чередовать с инъекционной формой Натрия аминосалицилатом (Пасканат 400 в/в капельно х 3 раза в неделю, ПАСК внутрь х 4 раза в неделю), пиразинамид (Z) - 30-40 мг/кг веса, этамбутол (Е) - 25 мг/кг веса.

Препараты применяются в стационаре ежедневно - 7 раз в неделю, на амбулаторном этапе - 6 раз в неделю строго под непосредственным наблюдением медицинского персонала на протяжении всего курса лечения. В случае возникновения непереносимости суточную дозу можно разделить на два приема. Интенсивная фаза лечения 8 месяцев (240 доз), продление срока решается ЦВКК МЛУ ТБ.

 

Симптоматическое и патогенетическое лечение:

Важным аспектом неспецифической терапии при менингитах различной этиологии, является дезинтоксикация и поддержание водно-солевого баланса организма. Для этой цели используют коллоидные и кристаллоидные растворы. Следует с особой осторожностью производить внутривенные вливания жидкостей, в связи с опасностью развития отёка мозга. Состав инфузионной терапии определяется показателями коллоидно-осмотического давления (КОД). Основные параметры КОД должны поддерживаться на следующем уровне: альбумин 48-52 г/л; уровень ионов натрия 140—145 ммоль/л. Базовым раствором является 5 % декстрозы на 0,9 % натрия хлорида. Уровень глюкозы в крови поддерживается в границах 3,5-7,0 ммоль/л. При гипоальбуминемии используют 10 % альбумин или свежезамороженную плазму - 10 мл/кг/сутки, для улучшения микроциркуляции - Декстран - 10 мл/кг/сутки, Гидроксиэтилкрахмал 6-10 % - 5-10 мл/кг/сутки. Стартовым раствором является 20 % раствор маннитола из расчёта 0,25-1,0 г/кг/сутки, который вводится в течение 10-30 мин. Через час после введения маннитола вводят фуросемид 1-2 мг/кг массы тела. Больным с признаками инфекционно-токсического шока назначают глюкокортикоиды (гидрокортизон, преднизолон и др.), сердечные средства (строфантин, Никетамид), адреномиметики (Фенилэфрин, эфедрин). Также при инфекционно-токсическом шоке с явлениями острой надпочечниковой недостаточности производят внутривенное вливание жидкостей. В первую порцию жидкости добавляют 125-500 мг. гидрокортизона или 30-50 мг преднизолона, а также 500-1000 мг. аскорбиновой кислоты, Никетамид, строфантин. Коррекцию метаболического ацидоза детей первой недели жизни проводят 4 % раствором бикарбоната натрия. Препараты нативной и свежезамороженной плазмы, донорский человеческий альбумин 5 и 10 % концентрации применяют для коррекции гипопротеинемии и для борьбы с гиповолемией в объёме от 5 до 15 мл/кг/сут в зависимости от ситуации; для борьбы с бактериально-токсическим шоком - в сочетании с прессорными аминами (допамин, добутамин). Для нормализации кислотно-основного состояния вводится раствор гидрокарбоната натрия 4 % по показателю дефицита оснований. Суточный объем вводимой парентерально жидкости определяется из расчета 8-10 мг/кг/сутки. При ТБ менингите глюкокортикоиды назначаются (преднизолон из расчета 2 мг/кг/сутки, максимальная суточная доза 60 мг) в течение 4 недель, затем снижением дозы в течение последующих 2 недель. При тяжелых процессах назначается дексаметазон в дозе эквивалентной к дозе преднизолона. С целью восполнения калия дополнительно к лечению назначается препараты калия. Необходимо измерение количества вводимой жидкости и выделенной жидкости

 

Профилактика и лечение побочных реакций на ПВР:

Для устранения и профилактики побочных эффектов противотуберкулезных препаратов используются: витамины групп А, В, С (пиридоксин в дозе 200 мг в сутки и др. витамины), трициклические антидепрессанты (амитриптилин и др.), нестероидные противовоспалительные препараты (диклофенак, ибупрофен и др.), ингибитор ксантиноксидазы (аллопуринол), Н2 блокаторы (ранитидин, фамотидин и др.), ингибиторы "протонной помпы"(рабепразол, омепразол, лансопразрол и др.), антациды (Алюминия оксид, магния оксид, Кальция карбонат, магния карбонат основной, лактулоза и др.), гепатопротекторы (эссенциальные фосфолипиды - эссенциальные фосфолипиды и др, адеметионин и др., карнитин оротат и др., дымянки лекарственной травы экстракт сухой, расторопши пятнистой плодов экстракт сухой и др.), противорвотные (метоклопрамид, лоперамид и др.) и коррекция электролитов (калия и магния аспарагинат, препараты кальция, калия и др.), профилактика психических нарушений (глютаминовая кислота, мебикар, карбамазепин, хлорпротиксен, хлорпромазин и др.) и психоза (галоперидол, рисперидон и др.), профилактика гипоетиреоза (левотироксин натрия - и др.) и аллергических реакций (антигистаминные препараты, кортикостероиды).

Возможно использование других альтернативных и доступных лекарственных средств аналогичного действия, для устранения или облегчения побочного эффекта ПВР.

 

Профилактика осложнений ТБ менингита:

Лечение больного ТБ менингитом должно быть направлено на профилактику осложнений и назначается с первых дней лечения. Профилактика осложнений включает симптоматическую, патогенетическую, дегидратационную, гормональную терапию. Дегидратационная терапия направлена на уменьшение гипертензии, гидроцефалии и отека головного мозга. Сосудистая и нейротропная терапия направлена на улучшение метаболических процессов и кровообращения головного мозга, сосудов глазного дна. Рассасывающая терапия направлена на профилактику окклюзионной гидроцефалии. Больным с гемипарезами по мере улучшения состояния и санации ликвора включается физиопроцедуры, начиная с легкого массажа в постели больного до ЛФК.

 

Отек и набухание головного мозга: Дегидратационная терапия направлена на уменьшение гипертензии, гидроцефалии и отека головного мозга. Фуросемид вводится внутривенно в дозе 0,3-1,4 мг/кг в сутки. Применение салуретиков может сочетаться с введением в желудочный зонд сорбитол в дозе 1г/кг в сутки. Маннитол – вводят внутривенно капельно в дозе 0,25-1г/кг в сутки (требуется постоянный контроль осмотических показателей крови и при осмолярности выше 310 мосм/кг препарат не применяется). При гиперосмолярности обусловленной гипернатриемией (более 155 ммоль/л) предпочительнее использование фуросемида.

Альбумин 10% раствор – вводят внутривенно капельно в дозе 3-6 мл/кг в сутки.

Необходимо проводить ежедневный контроль за суточным объемом вводимой и выделенной жидкости.

 

Профилактика трофических расстройств: не реже одного раза в 1-2 часа изменение положения тела больного, проведение перкуссионного массажа, применение противопролежневых матрасов или мешочков с просом, простыни должны быть хорошо расправлены. Ежедневная обработка кожи, полости рта.

 

Профилактиктическая защита глаз: для исключения возникновения эрозий роговицы, у больных находящихся в коме при открытых глазах, используют глазную мазь и пассивно закрывают их лентой, для профилактики вторичной инфекции - прикладываются салфетки смоченные раствором нитрофурала.

Витамины группы В

Пиридоксин, в ампулах 5% - 1 мл.

Тиамин, в ампулах 5% -1мл.

Витамины группы С

Аскорбиновая кислота, раствор для инъекций 5%, 10% в ампуле 2 мл., 5 мл.

Антибиотики группы карбапенемов:

Меропенем лиофилизированный пор.1,0 для приготовления в/в р-ра

Имипенем+Циластатин и др., пор д/и в/в р-ра фл. 500мг.

Дорипенем, лиофилизированный пор.1,0 для приготовления в/в р-ра

Антибиотики цефалоспоринового ряда:

Цефоперазон, пор. для приготовления инъекции, 500 мг.

Цефепим, пор. для инъекции 1,0; 0,5г.

Цефоперазон, сульбактам пор. для приготовления инъекции, 500 мг.

Тикарциллин, кислота клавулановая) пор. для приготовления р-ра для инъекции 3,2.

Парентеральные растворы٭

Аминокислоты, минеральные соли, р-р 500,0 для в/в введения

Сукцинилированный желатин, р-р 500,0 для в/в введения

Плазмозаменяющие средства и кровезаменяющиепрепараты٭

Декстран

Альбумин, раствор для инфузий 10% 100мл.

Декстроза:

Декстроза раствор для инъекций 5% 400 мл.

Декстроза раствор для инъекций 5% 200 мл.

Декстроза раствор для инъекций 40% 5,0.

Декстроза раствор для инъекций 40% 10,0.

Плазма свежезамороженная, одногруппная 0,1л.

Гидроксиэтилкрахмал:

Гидроксиэтилкрахмал, раствор для в/в введения 60 мг/мл 500 мл.

Гидроксиэтилкрахмал, раствор для инфузий 6% 500 мл.

Декстран:

Декстран раствор для инфузий 10% 200,0

Противорвотные средства

Домперидон, таб. 10 мг.

Метоклопрамид, раствор для иньекций 10 мг/2 мл.

Ондансетрон, раствор 8 мг/4 мл.

Метоклопрамид таб. 10 мг.;

Антидепрессанты

Амитриптилин, таб. 25 мг.

Флувоксамин, таб. 25 мг.

Смазмолитики

Дротаверин, амп., 2%- 2,0 мл.

Дротаверин, таб.40 мг; 80 мг.

Платифиллин, амп., 0,2% - 1 мл.

Папаверина гидрохлорид, амп. 2% - 2,0 мл.

Амбулаторное лечение.

Больные после стационарного этапа лечения могут продолжать лечение в амбулаторных и санаторных условиях. При амбулаторном лечении необходимо организовать НКЛ на дому (стационар на дому), которого организует ПТО и ПМСП совместно. При появлении побочных реакций на ПВР лекарственные средства, необходимые для устранения ее, должны выделяться из фонда ПМСП на бесплатной основе.

Критерием для продолжения лечения в условиях санатория может служить: удовлетворительное состояние больного, достижение стабильной санации ликвора, возможность самостоятельного обслуживания больного, возможность оказания специализированной помощи в экстренных ситуациях в санаториях.

 

Утвержден протоколом

Заседания Экспертной комиссии

По вопросам развития

Здравоохранения № 23 МЗ РК

От 12 декабря 2013 года