На заседании профильной комиссии

Утверждены

На заседании профильной комиссии

В рамках научно-практической конференции

«Эндокринологические аспекты в педиатрии»

Москва, декабрь 2013 г.

федеральные клинические рекомендации (протоколы) по диагностике и лечению гипогонадизма у детей

Подготовлено ведущим научным сотрудником

Института детской эндокринологии

ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России:

к.м.н. Калинченко Н.Ю.

Гипогонадизм - патологическое состояние, обусловленное снижением продукции половых гормонов в яичках у лиц мужского пола и в яичниках у лиц женского пола или резистентностью к половым гормонам органов – мишеней.

Говоря о подростках, гипогонадизмом называют отсутствие появление вторичных половых признаков у девочек после 13 лет, у мальчиков после 14 лет

Клиническая картина гипогонадизма вариабельна и зависит от многих факторов: возраста возникновения гипогонадизма, причин, приведших к развитию гипогонадизма, возраста обращения пациента. Диагностика гипогонадизма в детском возрасте затруднена, в следствии физиологически обусловленной низкой продукцией половых гормонов у детей, Исключением являются случаи, где Г сочетается с задержкой роста или другими эндокринными нарушениями.

Код заболевания по МКБ-10:

Классификация

В зависимости от уровня поражения и время возникновения гипогонадизм разделяют на:

Первичный гипогонадизм (гипергонадотропный) - обусловлен первичным поражением гонад

1.Врожденные формы:

A. Хромосомные аномалии. приводящие к дисгенезии гонад (с.Тернера, с.Клайнфельтера, ХХ дисгнезия гонад, ХУ дисгенезия гонад, различные формы мозаицизма)

B. Дефекты ферментов, участвующих в биосинтезе стероидных гормонов: липоидная гиперплазия коры надпочечников, дефект 17-а-гидроксилазы, дефект 17 β- гидроксистероиддегидрогеназы III типа, дефект 17,20- лиазы

C. Резистентность к гонадотропинам: гипоплазия клеток Лейдига (нечувствительность к ЛГ у мужчин), нечувствительность к ФСГ у женщин, псевдогипопаратиреоз тип 1А (резистентность к ЛГ, ФСГ, вследствие мутации в гене GNAS)

2. Приоберетенные формы (вследствие повреждения или дисфункции гонад):

· перекрут яичек,

· синдром регрессии яичек,

· анорхизм,

· орхит,

· преждевременное истощение яичников,

· травма,

· операции,

· лучевая терапия,

· химиотерапия,

· аутоиммунные заболевания,

· инфекции, передаваемее половым путем

· прием токсических препаратов (наркотики, алкоголь и т.д.)

· прием медикаментов, блокирующих биосинтез половых гормонов (блокаторы стероидогенеза, блокаторы ароматазы и т.д.)

 

Вторичный гипогонадизм (гипогонадотропный)- обусловлен нарушениями гипоталамо-гипофизарной системы, приводящими к снижению секреции гипоталамических и/или гипофизарных гормонов, стимулирующих работу гонад.

1.Врожденные формы:

A. Изолированные формы: с.Кальманна с аносмии/ без аносмии,

B. В составе дефицита других гипофизарных гормонов: дефект PROP-1, с.фертильных евнухов, с.Паскуалинни.

При синдромальных патологиях: с.Прадера-Вилли, с. Барде-Бидля, с. Лоренса- Муна, Синдром Рода, Синдром Мэдока

 

Мозжечковые атаксии с гипогонадизмом

(Атаксия Фридрейха, синдром Маринеско—Шегрена, синдром Луи— Барр, синдром Буше—Нойхаузера, атаксия Холмса, синдром Оливера— МакФарлана)

 

Гипоплазия надпочечников в сочетании с гипогонадизмом (дефект DAX-1 гена)

2.Приобретенные формы (повреждение гипоталамо-гипофизарной области):

· травма,

· операции,

· лучевая терапия,

· химиотерапия,

· аутоиммунные заболевания,

· прием больших доз или длительное время опиоидов, половых гормонов

· прием психотропных препаратов

Транзиторный (симптоматический) гипогонадизм:

Конституциональная задержка роста и полового развития

Т.О. Основными симптомами гипогонадизма в период пубертата являются отсутствие появления вторичных половых признаков

Скудное лобковое оволосение и:

Девочки - отсутствие роста молочных желез в возрасте старше 13 лет,

Мальчики – объем яичек менее 4 мл. в возрасте старше 14 лет

Постпубертатные формы гипогонадизма характеризуются исчезновением вторичных половых признаков у исходно здоровых половозрелых людей: уменьшением оволосения на лице и теле, истончением волос на голове, гипоплазией тестикул и нарушением половых функций у мужчин и нарушением (прекращением) менструального цикла у женщин. У некоторых больных наблюдаются вегетативно-сосудистые расстройства, повышенная утомляемость.

Обследование

Подробный семейный анамнез: этническая принадлежность, степень родства родителей (многие дефекты стероидогенеза имеют аутосомно-рецессивный характер), похожие симптомы у родственников (исключение наследственных форм Г, синдрома тестикулярной феминизации), бесплодие у членов семьи.

Важной составляющей обследования является подробный анамнез жизни пациента: перенесенные травмы, оперативные вмешательства на область головного мозга, по поводу крипторхизма. Наличие аносмии, гипоосмии, дефектов средней части лица позволяет предположить с.Кальманна. Онкологические заболевания в анамнезе, с применением высокодозных курсов химиотерапии, облучения, является частой причиной приобретенного гипогонадизма. У 30-50% мальчиков, перенесших орхит, развивается гипогонадизм в более старшем возрасте.

Физикальный осмотр: оценка состояния кожи – снижение тургора, дряблость- часто отмечаются при гипогонадизме любого генеза, наличие стрий, пигментаций позволяет заподозрить наличие сопутствующей патологии, приводящий к транзиторному гипогонадизму), наличие стигм дисэмбриогенеза требует исключения синдромальных патологий, сочетающихся с гипогонадизмом).

Проведение антропометрических исследований – измерение роста, пропорций тела (включает измерение длины конечностей, верхнего сегмента, размаха рук).

Оценка степени развития подкожно-жировой клетчатки, характер распределения.

У мальчиков с гипогонадизмом часто отмечается наличие истиной гинекомастии.

Мышечная масса часто снижена.

оценка полового созревания производится по шкале Таннер:

Стадия	Развитие яичек, признаки	Рост волос на лобке, признаки
	I	Препубертатная длина яичек менее 2,5 см	Препубертатный; отсутствие волос
	II	Яичко больше 2,5 см в длину. Мошонка тонкая и красноватая.	Редкий рост слегка пигментированных и слегка вьющихся волос, в основном у корня полового члена.
	III	Рост полового члена в длину и ширину и дальнейший рост яичек	Более толстые, вьющиеся волосы, распространяющиеся на лобок
	IV	Дальнейшее увеличение полового члена, яички большие, пигментация мошонки	Взрослый тип оволосения, не распространяющийся на медиальную поверхность бедер
	V	Половые органы взрослого по размеру и форме	Оволосение взрослого типа, распространяющиеся на медиальную поверхность бедер

 

Важным и обязательным является осмотр наружных половых органов пациента: у мальчиков - наличие гипоспадии и степень ее выраженности (головчатая, стволовая, промежностная гипоспадии чаще встречаются при дефектах стероидогенеза и резистентности к тестостерону, отсутствует при центральных формах гипогонадизма), Оценка состояния, размера и положения яичек относительно мошонки: объем яичек измеряется с помощью орхидометра Прадера:

препубертатные яички: 2-4 мл или 2 см в длину, перипубертатные яички более 4 мл., и более 2 см в длину, размер яичек у половозрелого мужчины 20-30 мл., или 4,5-6,5 см в длину, 2,8-3,3 см в ширину.

Увеличение размера яичек является основным маркером начала полового созревания у мальчиков (АI). Т.к. До 85% ткань яичка представлена герменогенным клетками, при Г. яички будут уменьшены в размерах. Крипторхизм может являться одним из проявлений вторичного гипогонадизма.

У девочек признаками начала полового созревания является увеличение молочных желез (AI), степень развития которых оценивается по шкале Таннер.

	Стадия	Развитие грудных желез,	Рост волос на лобке, признаки
	I	Препубертатное; увеличение только соска	Препубертатное, отсутствие волос
	II	Уплотнение грудных желез заметно или пальпируется; увеличение ареол	Редкие волосы, длинные, прямые или слегка вьющиеся, минимум пигментированных волос, в основном на половых губах
	III	Дальнейшее увеличение грудных желез и ареол без выделения их контуров	Более темные и грубые волосы, распространяющиеся по лобку
	IV	Выступание ареолы и соска над грудной железой	Густые, взрослого типа волосы, не распространяющиеся на медиальную поверхность бедер
	V	Взрослые контуры грудной железы с выступанием только соска	Волосы взрослого типа, распространяющиеся в форме классического треугольника

 

Лабораторные исследования:

Кариотипирование – при подозрение на гипогонадизм у детей допубертатаного возраста (особенно мальчики с объемом яичек менее 1 мл. или отстуствием яичек в мошонке, микропенисом при рождении), при наличие стигм дисэмбриогенеза. Всем пациентам с первичным гипогонадизмом, при отсутствии отягощенного анамнеза (травмы, операции, облучение и т.д.) (AI)

Гормоны крови: все гормональные исследования должны проводится в утренние часы, для исключения влияния суточных колебаний уровня гормонов в крови (AI). Гипофизарные гормоны ЛГ, ФСГ секретируются в пульсирующем режиме 1 раз в 60-90 мин., при чем ФСГ циркулирует в крови дольше, чем ЛГ, поэтому однократное измерения ЛГ, ФСГ не всегда отражает истинную картину состояния гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси.

При исследовании гормонального спектра половых гормонов важно использовать референсные нормативы для обследуемой возрастной группы, в лаборатории, имеющей достаточную чувствительность приборов, для определения низких значений гормонов у детей. Спектр анализов определяется возрастом на момент обследования пациента:

в период минипубертата:

новорожденные мальчики до 5 мес. жизни ЛГ, ФСГ, ТЕСТОСТЕРОН, АМГ

новорожденные девочки до 1-1,5 лет жизни: ЛГ, ФСГ,Э2

В этот период уровень стероидных и гипофизарных гормонов у мальчиков определяется в пределах нормально-низких значений норм для подростков, у девочек уровень гонадотропинов достаточно высокий. При выявлении низких значений стероидных и гонадотропных гормонов в данной возрастной группе позволяет заподозрить гипогонадотропный гипогонадизм. (BIII), при выявлении высоких значений гонадотропинов, при низких значениях половых стероидов Гипергонадотропный гипогонадизм (BII).

Исследование АМГ, как маркера наличие нормально функционирующей тестикулярной ткани, в период минипубертата показано у мальчиков с подозрением на анорхизм, крипторхизм (BIII).

В возрасте после 5-6 мес. жизни у мальчиков и после 1-1,5 лет жизни у девочек и до периода полового созревания (8 лет у девочек и 9 лет у мальчиков) рутинное исследование гормонов гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси для исключения Г. не показано. Т.к. В этот период наступает так называемая «Ювенильная пауза» или «физиологический гипогонадизм». Исключением являются некоторые форма гипергонадотропного гипогонадизма (с.Тернера, с. Клайнфельтера), при которых не всегда не происходит физиологического снижение гонадотропинов до допубертатных значений.

В период полового созревания, который у девочек может начинаться в возрастном промежутке от 8-ми до 13 лет и у мальчиков от 9- ти лет до 13,5 лет, при отсутствии каких-либо показаний (травмы половых органов, стигмы дисэмбриогенеза, сопутствующая эндокринная патология, химиотерапия, крипторхизм) рутинное исследование гормонов гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси так же не показано, т.к. начало полового созревания и скорость его развития варьирует значительно среди подростков. И необоснованное исследование гормонов в данной возрастной промежуток, может привести к неправильной интерпретации результатов и необоснованному расширенному обследованию ребенка (проведение стимуляционных проб, частый динамический контроль показателей крови и т.д.)

При наличии показаний - травмы половых органов, стигмы дисэмбриогенеза, сопутствующая эндокринная патология, химиотерапия, крипторхизм, необоснованный набор веса, гинекомастия у мальчиков, в этот период показано исследование гормонов гипоталамо-гипофизарной –гонадной оси с целью исключения Гипергонадотропного гипогонадизма. Т.к. Повреждение гонад может приводить (но не в всегда) к растормаживаниею гипоталамо-гипофизарной оси и резкому росту уровня ЛГ и ФСГ (BIII). Гипогонадотропный гипогонадизм в данной возрастной категории установить невозможно, вследствии физиологической разницы в начале полового созревания у детей.

Задержка пубертата – отсутствие вторичных половых признаков у детей, достигших верхней границы нормы срока начало полового созревания, 14 лет для мальчиков и 13 лет для девочек.

Клиническими критериями начала полового созревания являются: увеличение молочных желез у девочек и объема тестикул >4 мл. у мальчиков. Оценку увеличения молочных желез проводят визуально, объем яичек измеряется с помощью орхидометра Прадера.

Появление аксиллярного и лобкового оволосения, без увеличения молочных желез у девочек и роста объема яичек у мальчиков не является маркером начала истинного полового созревания (BII). Т.к. являются признаками продукции андрогенов в основном адреналового происхождения. Чаще увеличение продукции адреналовых андрогенов по срокам совпадает с началом полового созревания, однако до 20-30% детей могут иметь раннее начало (с 6-7 летнего возраста) повышение синтеза андрогенов надпочечников без активации ГГИ оси.

После 13-13,5 лет у девочек и 13,5-14 лет у мальчиков, при низких базальных значениях гипофизарных и половых гормонов и отсутствии признаков начала полового созревания показано проведения стимуляционных тестов для оценки состояния гипоталами-гипофизарной оси. В настоящее время проводятся следующие исследования:

Пролактин, ТТГ, Т4св., ИФР-1, т. к. их отклонения могут приводить к транзиторному или симптоматическому гипогонадизму.

Стимуляционная проба с Гонадотропин-рилизинг гормоном (ГнРГ)

Методика проведения: определение базальных уровней ЛГ, ФСГ, введение аналога ЛГ-РГ короткого действия, с последующим исследованием гонадотропинов, ЛГ, ФСГ через 1 час и 4 часа после введения,

Используемые препараты: Диферелин п/к 100 мкг (AI), Бусерелин интраназально 100-300 мкг (ВII)

Интерпретация: подъем ЛГ выше 10 мЕд/л позволяет исключить вторичный гипогонадизм (AI). Примечание: при конституциональной задержке пубертата, при костном возрасте менее 13 лет у девочек и 14 лет у мальчиков отрицательная проба с аналогами ЛГ-РГ, требует повторного проведения пробы через 1-2 года (BII).

Тест с Хорионическим гонадотропином человеческим — проводится у мальчиков, с целью оценки функционального состояния яичек. В настоящее время существует несколько протоколов. В нашей стране используется 3-х дневный тест с введением в/м 1500ЕД ХГ с последующим исследованиеv уровня тестостерона через 24-48 часов после последней инъекции. Интерпретация: у детей – подъем абсолютного значения тестостерона более 3,5 нмоль/л позволяет исключить наличие первичного гипогонадизма (BII).

Показания к проведению пробы: подозрение на первичный гипогонадизм, при низких показателях ЛГ, ФСГ.

Тест с антогонистами ЛГ-РГ — с кломифеном (в подростковой практике используется редко), 100 мг. Кломифена в течение 7 дней. Интерпретация: Подъем ЛГ, ФСГ на 20-50% после отмены препарата свидетельствует об интактности ГГ оси (BII).

Показания: подозрение на вторичный гипогонадизм

Тест с прогестероном (у девочек) Ежедневно в течение 6 дней микронизированный прогестерон 100-200 мг или синтетические гестагены — 6 дней по 10-20 мг. Интерпретация: появление кровянистых выделений через 3-7 дней после приема свидетельствует об удовлетворительной насыщенности организма эстрогенами.

Анализ спермы (спермограмма) — целесообразно проводить после 18-ти летнего возраста. Исследование эякулята характеризует состояние репродуктивной функции тестикулов. Нормальный эякулят свидетельствует о достаточном уровне половых гормонов в организме пациента. Это самый простой и доступный метод, позволяющий косвенно судить о гормональном статусе половой системы у мужчин.

Дополнительные обследования:

Ультразвуковое исследование органов малого таза у девочек и органов мошонки и простаты у мальчиков — простой, доступный метод оценки развития гонад, исключения наличия патологических образований и контроля полового созревания. Рекомендуется проведения всем девочкам с любым формами гипогонадизма (AII). Признаками Г. являются: гипоплазия матки, гипоплазия яичников со скудно развитым фолликулярным аппаратом.

Таблица размеров матки и яичников в зависимости от стадии пубертата по Таннеру:

Стадия	Объем матки (мл)	Объем яичника (мл)
I	0,5-1,5	0,2-0,9
II	1,5-3,0	0,9-1,5
III	3,0-10,0	1,5-2,5
IV	10,0-30,0	2,5-3,0
V	30,0-80,0	3,0-10,0

у мальчиков — при подозрении на патологические образования и оценки положения яичек, при их отсутствии в мошонке.

Оценка костного возраста - Наиболее простым и доступным косвенным способом диагностики гипогонадизма является определение, так называемого, костного возраста с помощью рентгенологического метода. Половые стероиды (эстрогены в большей степени) влияют на структуру костной ткани. Т.к. созревание скелета зависит от насыщенности организма половыми гормонами, то оценка костного возраста косвенно позволяет оценить степень половой зрелости организма.. Наиболее показательны эти процессы в костях лучезапястного сустава и кисти. КВ определяется путем сопоставления результатов изучения рентгенограмм кистей (выявление фаз и стадий остеогенеза) с соответствующими нормативами (AI). При определении костного возраста следует учитывать и другие признаки нарушения остеогенеза (асимметрия окостенения, извращение порядка остеогенеза и др.) и обращать внимание на крайние его варианты (наиболее ранний и наиболее поздний срок появления точек окостенения и развития синостозов), что может быть обусловлено различными и, в частности, наследственными факторами. Так, увеличение тестикулов в объеме у мальчиков или молочных желез у девочек (первый признак пубертата) соответствует костному возрасту 13,5-14 лет или 10-11 лет соответственно, а пубертатный скачок роста происходит при костном возрасте 14 лет у мальчиков и 12 лет у девочек.. После пубертатной активации функции гонад наступает синостоз эпифиза с метафизом в I пястной кости.

Сроки окостенения: см. таблицу

Денситометрия (по показаниям) — при подозрении на Г. рутинно в подростковом возрасте не проводится. Показанием к назначению может быть позднее обращение пациента (после 16-18 лет) для оценки степени снижения костной плотности и соответственно рисков развития патологических переломов (крайне редко), а в дальнейшем оценки динамики эффективности проводимого лечения (BIII).

МРТ головного мозга (по показаниям) — проводится при подозрении на гипогонадотропный гипогонадизм, в сочетании со снижением функции других тропных гормонов для оценки состояния анатомических структур гипоталамуса и передней доли гипофиза (BII).

Утверждены

на заседании профильной комиссии