Опиоиды как механизмы деятельности антиноцицептивной системы



Мы поможем в написании ваших работ!


Мы поможем в написании ваших работ!



Мы поможем в написании ваших работ!


ЗНАЕТЕ ЛИ ВЫ?

Опиоиды как механизмы деятельности антиноцицептивной системы



Действие эндогенной анти­ноцицептивной системы осуществляется через так называемые опиатные рецепторы, посредством которых организм воспринимает морфин и другие опиоиды. Они были обнаружены во многих тка­нях организма, но главным образом — на разных уровнях пере­ключения афферентной импульсации по всей центральной нерв­ной системе. В настоящее время известно четыре типа опиатных рецепторов: мю-, дельта-, каппа- и сигма.

В организме вырабатываются собственные эндогенные опиоидные вещества в виде так называемых олигопептидов, получив­ших название эндорфинов (эндоморфинов), энкефалинов и динорфинов. Они обнаружены в различ­ных структурах нервной системы, участвующих в передаче или в модуля­ции ноцицептивной информации (в дорсальных рогах спинного мозга, продолговатом мозге, гипоталамусе, а также в нейроэндокринных железах — гипофизе и надпочечниках).

Кроме того установлено существование опиатных рецепторов на мембране периферических окончаний воспринимающих боль нервных волокон. Их раздражение приводит к падению возбудимости ноцицептивных окончаний и блокаде проведения нервных импульсов, что наблюдается в ходе воспалительных реакций.

Периферическая аналгезия в воспаленном участке объясня­ется несколькими механизмами. Во-первых, уже через несколько часов, а иногда и через несколько минут после начала воспаления разру­шается периневрий — относительно непроницаемый соединительноткан­ный барьер, окружающий периферические нервные волокна, что облег­чает доступ к опиатным рецепторам. Во-вторых, в месте воспаления происходит разрастание — «спрутинг» — нервных терминалей, увеличи­вается число их концевых разветвлений. В-третьих, неактивные в обыч­ных условиях опиатные рецепторы активируются в связи с изменениями физико-химических свойств среды в очаге воспаления, например в связи с изменением рН. Спустя несколько дней после начала воспаления выявляют еще один процесс, облегчающий периферическое действие опиоидов, — увеличивается синтез опиатных рецепторов в телах чувствительных нейронов и их транспорт на периферию. В результате растет число опиатных рецепторов на мембране окончаний ноцицептивных волокон в зоне воспаления.

Механизмы тормозного действия опиоидов:

Соединяясь с пресинаптическими опиатными рецепторами, энкефалины способны ослабить работу основного синапса-мишени двумя путями:

1. Они понижают активность аденилатциклазы (АЦ) и синтез цАМФ. Это приводит к блокированию механизмов активного транспорта в нервных клетках, а значит, препятствует их возбуждению.

2. Они действуют через фосфолипазу, способствуя открыванию хемочувствительных К+-каналов, что вызывает гиперполяризацию мембраны нервных клеток, то есть приводит к их торможению.

В результате этих двух механизмов снижается активность Са2+-каналов , поскольку она зависит и от количества цАМФ, и от деполяризации мембраны. Количество входящего кальция падает, и это уменьшает выброс медиаторов (глутамата и вещества Р) в основном синапсе. В результате ослабляется передача сенсорного болевого возбуждения через этот синапс. Опиоиды способны по такому же механизму блокировать выделение и других медиаторов — моноаминов и аминокислот.

Высвобождаемые на периферии нейропептиды участвуют и в самих воспалительных реакциях. Они способствуют развитию гиперемии, увеличивают проницаемость микроциркуляторных сосудов, вызывают дегрануляцию тучных клеток.

10. Физиологическое обоснование различных методов обезболива­ния, применяемых в клинике

Клинические методы обезболивания можно разделить на три категории: фармакологические, физиотерапевтические и рефлекторно - аналгетические.

1. Фармакологические методы основаны на применении раз­личных фармакологических препаратов, нарушающих проведение возбуждения на разных уровнях болевого анализатора. По локализа­ции действия фармакологических препаратов выделяют: местную, проводниковую и общую анестезию (наркоз).

При местной ане­стезии осуществляется воздействие на периферический (рецепторный) отдел болевого анализатора. Различают поверхностную анестезию, когда используют обезболивающие вещества в виде аэрозолей, и инфильтрационную, когда обезболивающие веще­ства вводят под кожу или под слизистую оболочку.

Местные анестетики прежде всего нарушают проведение возбуждения по чувствительным нервным волокнам, но могут угнетать проведение импульсов и по двигательным волокнам. В первую очередь устраняется болевая чувствительность, затем температурная и другие виды чувствительнос­ти (в последнюю очередь устраняется тактильная чувствительность).

Механизм действия местных анестетиков связан с блокадой потенциалозависимых натриевых каналов клеточных мембран чувствительных нервных волокон. Местные анестетики в неионизированной форме проникают через клеточную мембрану внутрь аксона и там ионизируются. Ионизированные молекулы вещества взаимодействуют со специфическими местами связывания на натриевых каналах с внутренней стороны мембраны и, блокируя натриевые ка­налы, препятствуют входу Na+ в клетку и деполяризации мембраны. В результате нарушается генерация потенциала действия и распространение импульсов по нервному волокну. Действие местных анестетиков обратимо (после инактивации вещества функция чувствительных нервных окончаний и нервных волокон пол­ностью восстанавливается).

Поскольку местные анестетики являются слабыми основаниями, степень их проникновения через мембрану зависит от рН среды (чем ниже значение рН, тем большая часть вещества находится в ионизированной форме и не проника­ет внутрь аксона). Поэтому эффективность местных анестетиков снижается в кислой среде (в среде с низкими значениями рН), в частности, при воспалении тканей.

Большинство местных анестетиков имеет в основе ароматическую структуру, соединенную посредством эфирных или амидных свя­зей с аминогруппой. Характер промежуточной алифатической цепочки имеет значение для продолжительности действия вещества. Поскольку эфирные связи легче гидролизуются, сложные эфиры (прокаин) оказывают более короткое действие, чем амиды (лидокаин).

Местную анестезию применяют в глазной практике для обезболивания конъюнктивы и роговицы глаза при диагностических или оперативных вмешатель­ствах, в отоларингологии — при операциях в полости носа, в зеве, гортани, а также при интубации трахеи, бронхоскопии, цистоскопии и т.д. К этому методу анесте­зии прибегают также для устранения болей при ожогах, язвенной болезни желудка.

Для уменьшения всасывания веществ в кровь, а, следовательно, для уменьшения опасности возникновения резорбтивных эффектов, а также для продления местноанестезирующего действия, в раст­воры местных анестетиков добавляют сосудосуживающие вещества (адреналин).

Проводниковая анестезия осуществляется путем нарушения проведения болевого возбуждения по проводниковому отделу анализатора. В результате происходит потеря чувствительности (в первую очередь болевой, зависит от толщины миелина) в области, иннервируемой этими нервными волокнами. Проводниковую анесте­зию используют для обезболивания при хирургических операциях, в том числе в зубоврачебной практике.

Чем ближе к центральной нервной системе находится место введения местно­го анестетика, тем шире область анестезии. Максимальная область анестезии по­лучается при воздействии местноанестезирующего вещества на корешки спин­ного мозга. Разновидностями проводниковой анестезии, при которой вещество воздействует на передние и задние корешки спинного мозга, является эпидуральная (перидуральная) анестезия и спинномозговая анестезия. При эпидуральной анестезии местный анестетик вводят в пространство над твердой оболочкой спинного мозга. Спинномозговую анестезию осуществляют путем введения раствора местноанестезирующего вещества в спинномозговую жидкость на уровне поясничного отдела спинного мозга. Спинномозговую анестезию используют для обезболивания при хирур­гических операциях (обычно на органах малого таза и нижних конечностях).

По применению в клинической практике местные анесте­тики подразделяют на:

1) средства, применяемые только для поверхностной анестезии: кокаин, тетракаин (Дикаин), бензокаин (Анестезин), бумекаин (Пиромекаин);

2) средства, применяемые преимущественно для инфильтрационной и проводни­ковой анестезии: прокаин (Новокаин), тримекаин, бупивакаин (Маркаин), мепивакаин (Изокаин), артикаин (Ультракаин);

Для спинномозговой анестезии: лидокаин, артикаин, бупивакаин (Маркаин спинал), ропивакаин, тримекаин.

3) средства, применяемые для всех видов анестезии: лидокаин (Ксикаин).

Анальгезирующие средства (анальгетики) — средства, основным эффектом которых является избирательное уменьшение или устранение болевой чувствительности (анальгезия) в результате резорбтивного действия лекарствен­ного вещества. Анальгетики в терапевтических дозах не вызывают потерю созна­ния, не угнетают другие виды чувствительности (температурную, тактильную и др.) и не нарушают двигательных функций. Этим они отличаются от средств для наркоза, которые устраняют ощущение боли, но при этом выключают сознание и другие виды чувствительности, а также от местных анестетиков, которые неизби­рательно угнетают все виды чувствительности.Анальгезирующие средства по механизму и локализации действия подразде­ляются на следующие группы:

Анальгезирующие средства преимущественно центрального действия

Опиоидные (наркотические) анальгетики:

а) агонисты;

б) частичные агонисты;

в) агонисты-антагонисты.

Неопиоидные препараты с анальгетической активностью.

Анальгетики смешанного действия (опиоидный и неопиоидный компоненты).

Анальгезирующие средства преимущественно периферического действия.

Опиоидные (наркотические) анальгетики являются агонистами опиоидных рецепторов антиноцицептив­ной системы.

Основным механизмом анальгетического действия опиоидных анальгетиков является: 1) угнетение проведения болевых импульсов в афферентных путях ЦНС (нарушение передачи импульсов с окончаний первичных афферентов на вставоч­ные нейроны спинного мозга); 2) усиление тормозного влияния нисходящей антиноцицептивной системы на проведение болевых импульсов в афферентных путях ЦНС; 3) изменение эмоциональной оценки боли.

Действие наркотических анальгетиков опосредуется через опиоидные ре­цепторы.

  1. В результате возбуждения пресинаптических опиоидных рецепторов, на­ходящихся на окончаниях первичных афферентов, уменьшается выделение суб­станции Р из окончаний первичных афферентов, при этом нарушается передача болевых импульсов на вставочные нейроны задних рогов спинного мозга. Вслед­ствие стимуляции постсинаптических опиоидных рецепторов нарушается про­цесс деполяризации постсинаптической мембраны и угнетается активация вста­вочных нейронов под действием медиатора. Все это приводит к нарушению передачи болевых импульсов на уровне спинного мозга (спинальное действие).
  2. При стимуляции опиоидных рецепторов в сером околоводопроводном ве­ществе и некоторых других отделах ствола мозга происходит активация нисходя­щей антиноцицептивной системы, оказывающей тормозное влияние на передачу болевых импульсов по афферентным путям спинного мозга (супраспинальное действие). Нисходящие тормозные влияния осуществляются при участии серо-тонина и норадреналина.
  3. В результате действия наркотических анальгетиков на высшие отделы ЦНС изменяется эмоциональная оценка боли, снижается ее восприятие (даже если чувство боли сохраняется, оно меньше беспокоит больного).

А. Полные агонисты опиоидных рецепторов

а) Природные наркотические анальгетики (опиаты)

Морфин (Долтард, Морфилонг), омнопон (Пантопон), кодеин

б) Синтетические наркотические анальгетики Тримеперидин (Промедол), фентанил, метадон

Б. Частичные агонисты и агонисты-антагонисты опиоидных рецепторов

Пентазоцин (Фортрал), буторфанол (Бефорал, Стадол), налбу-фин (Нубаин), бупренорфин

Опий содержит более 20 алкалоидов. Алкалоиды фенантренового ряда (мор­фин, кодеин) обладают анальгезирующей и противокашлевой активностью; ал­калоиды изохинолинового ряда не являются анальгетиками, обладают спазмоли­тическим эффектом (папаверин),

Морфин — производное фенантрена, основной алкалоид опия (10% концен­трации).

Действие морфина на организм связано с возбуждением опиоидных рецепто­ров, расположенных как в центральной нервной системе, так и в периферичес­ких тканях.

Стимуляцией центральных опиоидных рецепторов определяются следующие фармакологические эффекты морфина:

• Анальгезия.

• Эйфория — возникновение приятных ощущений и немотивированное сос­тояние свободы от тревог и проблем. При этом возникает чувство комфорта и устраняются чувства голода, жажды и т.п. Это является причиной развития ле­карственной зависимости - непреодолимого желания повторного приема мор­фина (морфинизм). У некоторых больных и здоровых людей, не испытывающих боли, может развиться ощущение беспокойства и разбитости, плохое самочув­ствие (дисфория).

• Седативный эффект — состояние покоя, сонливость, нарушение способнос­ти к рассуждению (без утраты памяти) и поверхностный сон.

• Противокашлевое действие вследствие угнетения кашлевого центра (к эф­фекту быстро развивается привыкание).

• Угнетение дыхания связано в основном со снижением чувствительности ды­хательного центра к двуокиси углерода и зависит от дозы. Дыхание становится редким и глубоким при введении даже терапевтических доз морфина. В токси­ческих дозах развивается очень редкое поверхностное дыхание, вплоть до пол­ной его остановки (при отравлении морфином смерть наступает от паралича ды­хательного центра). Для восстановления дыхания используются антагонисты опиоидных рецепторов.

• Миоз — сужение зрачков, являющееся характерным диагностическим при­знаком приема морфина. Возникает в результате возбуждения центра глазодви­гательного нерва. Привыкание в отношении миоза развивается медленно.

• Брадикардия вследствие повышения тонуса центра блуждающих нервов.

• Тошнота и рвота, усиливающиеся при движении — развиваются за счет сти­муляции рецепторов пусковой (триггерной) зоны рвотного центра, расположен­ной на дне IV желудочка мозга. Непосредственно рвотный центр морфин угнетает.

• Влияние на продукцию гормонов. Повышение продукции пролактина, ан­тидиуретического гормона (вазопрессина), гормона роста, что связано со стиму­ляцией гипоталамических центров. Усиление выделения вазопрессина приводит к уменьшению диуреза. Снижение секреции гонадотропных гормонов, АКТГ. Снижается также секреция тестостерона и гидрокортизона.

• Снижение температуры тела ниже нормы (вне зависимости от исходного уров­ня). Эффект связан с угнетением центра теплорегуляции в гипоталамусе и сни­жением теплопродукции. Гипотермия отчетливо проявляется при применении больших доз морфина.

• Повышение тонуса скелетных мышц (преимущественно мышц-сгибателей и дыхательных мышц). Эффект реализуется на уровне спинного мозга.

• Лекарственная зависимость (психическая и физическая) развивается при повторных приемах морфина. Желание повторного приема морфина сначала связано с вызываемой морфином эйфорией. Затем развивается физическая за­висимость, которая проявляется абстинентным синдромом. Явления абсти­ненции возникают при отмене морфина: сначала слезотечение, насморк, потли­вость, «гусиная кожа», затем беспокойство, тахикардия, тремор, тошнота, рвота, диарея, сильные боли в животе, спине и др. Эти явления исчезают при прие­ме морфина.

Эффекты, вызванные возбуждением периферических опиоидных рецепторов:

• Стимуляция выделения гистамина приводит к расширению сосудов кожи и конъюнктивы глаз, крапивнице. У больных бронхиальной астмой морфин может вызвать бронхоспазм (повышение тонуса бронхов связано также с действием на опиоидные рецепторы бронхиальных мышц).

• Снижение пропульсивной моторики желудка и кишечника, повышение тонуса сфинктеров кишечника, уменьшение секреции поджелудочной железы и выделения желчи (вследствие повышения тонуса сфинктера Одди и желчных протоков) нарушают продвижение содержимого по кишечнику и приводят к раз­витию обстипации (запора). Вследствие повышения тонуса гладких мышц желчевыводящих путей могут возникнуть спастические боли (колики).

• Повышение под действием морфина тонуса мочеточников может вызвать приступ почечной колики, а повышение тонуса сфинктеров уретры может выз­вать задержку мочеиспускания.

К действию морфина при его повторном применении развивается привы­кание.

Кодеин тоже алкалоид опия (0,5% концентрации). Он обладает всеми свойствами наркотических анальгетиков. По анальгетическому действию примерно в 10 раз слабее морфина. По сравнению с морфином, кодеин в большей степени угнетает кашлевой центр.

Синтетические агонисты опиатных рецепторов - Тримеперидин , Фентанил, Метадон. Они различаются по скорости наступления эффекта и его продолжительности, силе аналгезирующего действия, избирательности (кора, дыхательный центр, двигательные центры), степени привыкания.

В качестве антагонистов наркотических анальгетиков используется налоксон (Наркан) и налтрексон. Эти препараты блокируют рецепто­ры, поэтому устраняют как анальгезирующее действие наркотических анальгети­ков, так и вызываемую ими эйфорию, угнетение дыхания и другие эффекты. Вызывают синдром абстиненции у лиц с ле­карственной зависимостью к опиоидам.



Последнее изменение этой страницы: 2021-04-04; Нарушение авторского права страницы; Мы поможем в написании вашей работы!

infopedia.su Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав. Обратная связь - 3.236.110.106 (0.01 с.)