Патогенез пухлин. Молекулярні основи канцерогенезу. 


Мы поможем в написании ваших работ!



ЗНАЕТЕ ЛИ ВЫ?

Патогенез пухлин. Молекулярні основи канцерогенезу.



Постає питання: як саме пошкодження ДНК реалізується в пухлину? Відповідь на нього далеко не проста. На підставі сучасних знань була сформульована наукова теорія, відома під назвою концепції онкогена. Вона обєднує всі форми канцерогенезу (хімічний, фізичний і вірусний) у єдиний універсальний механізм. Причин раку дійсно багато, але всі вони, як вода через лійку, повинні пройти через одне критичне русло – ДНК і залишити в ній слід, тобто пошкодження. Це пошкодження особливе. Воно тільки тоді де до перетворення нормальної клітини в пухлинну (тобто до трансформації), якщо буде локалізуватися не в будь-якій довільній ділянці ДНК, а саме в тій ділянці, де розташовані гени, які контролюють ріст і диференціацію клітини. Ці гени були названі клітинними онкогенами, або протоонкогенами. Вони є звичайні компоненти клітинного геному й абсолютно необхідні для життєдіяльності клітини. Без протоонкогенів була б неможливою клітинна проліферація.

Вважають, що при незначних пошкодженнях нормальна функція клітинних онкогенів як стимуляторів росту може зберігатися, але вона перестає підкорятися контролюючим впливам із боку клітини. Нормальний керований процес росту й дозрівання втрачається й замінюється нескінченним потоком клітинних поділів, при якому клітини не встигають диференціюватися, тобто дозріти до стану, коли вони здатні виконувати властиві їм спеціалізовані фізіологічні функції. Виходить, що клітина від початку свого утворення таїть у собі паростки власної загибелі у формі клітинних онкогенів.

Тепер уже ніхто не заперечує, що нормальні клітинні онкогени за певних умов можуть активуватися й викликати пухлинний ріст. Виділяють кілька шляхів їх активації. Один із них – вірусна трансдукція, тобто пасаж клітинних онкогенів через вірусний геном. Доведено, що ретровіруси пошкоджують ДНК шляхом внесення в неї так званих вірусних онкогенів. Виявилося, що вони клітинного походження. Це протоонкогени, які на певному етапі еволюції були депортовані вірусами з ядра інфікованої клітини й включені у власний геном. З того часу вони стали вірусними онкогенами. Зараз їх відомо понад 20. Усі вони мають клітинних двійників у різних хромосомах.

Вірусні онкогени, повторно потрапивши в клітину, ведуть себе безконтрольно. Річ у тім, що вони структурно відрізняються від своїх клітинних предків. Ретровіруси, як правило, захоплюють клітинний онкоген не повністю, без репресорних генів, тому аналогічний вірусний онкоген зберігає здатність стимулювати ріст і диференціацію клітин, але втрачає гени-регулятори й стає неконтрольованим. Він викликає необмежений, непорівнянний із потребами організму поділ клітин. Сам клітинний онкоген також зазнає структурних змін при захопленні його ретровірусом. Це утруднює регуляторні впливи на нього з боку репресорних генов, так і з боку епігеномних клітинних регуляторів. Отже, вірусна трансдукція позбавляє клітинні онкогени їх первинної, позитивної функції стимуляторів росту й водночас вивільняє їх потенційні, приховані трансформуючі здатності. Гени росту й проліферації починають функціонувати як гени ракові.

Активація клітинних онкогенів може статися в результаті хромосомних транслокацій. Було помічено, що при деяких формах пухлин мають місце хромосомні розриви саме в тих ділянках, де розташовані клітинні онкогени.

Зясовано, що деякі пухлини, наприклад, лімфома Беркіта, виникають тоді, коли в молекулу ДНК поруч із протоонкогеном вбудовується будь-який чужорідний (вірусний) генетичний матеріал, навіть якщо він не містить онкогена. Вірусна ДНК, вмонтована у сусідстві із клітинним онкогеном, активує його до ракового рівня експресії. Цей механізм називається інсерцією.

Як правило, клітинні онкогени представлені в ДНК однією копією, але доведено, що кількість копій може збільшуватися в результаті аномалій реплікації ДНК. Це явище називають ампліфікацією (примноженням). Збільшення копій клітинних онкогенів приводить до посиленого поділу клітин. У людини за таким механізмом виникають нейробластома й карцинома товстої кишки.

Усе ж головним механізмом перетворення протоонкогена в активний раковий онкоген вважаються точкові мутації, незалежно від того, чим вони викликані. Показано, що достатньо замінити в онкогені раку сечового міхура людини одну лише основу – гуанін на іншу – тимін, як неактивний протоонкоген стає трансформуючим. Сукупність наукових уявлень про вирішальну роль мутацій в етіології пухлин складає основу мутаційної концепції канцерогенезу.

Епігеномна концепція зводиться до того, що в основі перетворення нормальної клітини в злоякісну лежать не зміни в структурі генетичного апарату, а стійкі порушення регуляції генної активності. Ті гени, які повинні бути репресованими, розгальмовуються, а ті, що повинні бути активними, блокуються. Клітина втрачає властиву їй специфіку, стає нечутливою до регуляторних впливів цілого організму.

Стадії канцерогенезу. Виникнення й розвиток пухлин – багатостадійний процес. Головних стадій три – трансформація (ініціація), промоція й прогресія. Активацією протоонкогена закінчується перша стадія – стадія ініціації. Головна властивість, якої набирає клітина в результаті перетворення протоонкогена в онкоген, – це імморталізація, тобто потенційна здатність її до безмежного поділу, до безсмертя. Проте наявність активного онкогена – це лише потенційна можливість до експресії. Клітина з активним онкогеном може роками перебувати у латентному (дрімотному) стані, нічим себе не проявляючи. Необхідні додаткові впливи на імморталізовану клітину, які вивели б її із латентного стану й дали поштовх до нестримного поділу.

Фактори ризику пухлинного росту. Такими провокуючими факторами можуть бути додаткові дози хімічних чи фізичних канцерогенів, ретровірусна суперінфекція, а також різноманітні агенти, які самі по собі пухлини не викликають, але спроможні вивести імморталізовану клітину з латентного стану. Звідси бере початок давнє уявлення про надзвичайну багатопричинність пухлинного росту, хоч насправді абсолютну більшість факторів, яким приписували етіологічну роль, слід віднести до сприяючих умов, що викликають експресію латентних, потенційно ракових клітин. Фактори, що активують передракові клітини, називаються промоторами. Під їх впливом трансформовані клітини переходять у нову стадію розвитку – у стадію промоції, для якої характерна експресія клітинних онкогенів.

Якщо факт участі онкогенів у канцерогенезі уже не викликає сумнівів, то механізм їх дії все ще залишається загадкою. Зясовано, що онкогени кодують особливі білки (онкобілки), більшість із яких має тирозиназну активність. Далі виявилося, що онкобілки, які викликають безконтрольний ріст пухлинних клітин, подібні до звичайних ростових факторів – тромбоцитарного фактора росту, епідермального фактора росту, інсуліноподібних факторів росту. В нормальних умовах ростові фактори надходять у клітину ззовні, це обумовлює її залежність від організму. Пухлинні клітини відрізняються тим, що самі продукують ростові фактори. Частина з них призначена для підтримання власної проліферації (аутокринна секреція), а частина – для клітин іншого типу (паракринна секреція).

Прогресія – остання фаза розвитку пухлини. Під цим терміном розуміють стійкі, необоротні якісні зміни пухлини в бік малігнізації. Наприклад, гормонозалежна пухлина стала гормононезалежною, пухлина, що реагувала на медикаментозні впливи, перестала на них реагувати. Прогресія – останній і найтриваліший етап розвитку пухлини, який продовжується аж до смерті організму.

Билет 6



Поделиться:


Последнее изменение этой страницы: 2019-12-15; просмотров: 193; Нарушение авторского права страницы; Мы поможем в написании вашей работы!

infopedia.su Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав. Обратная связь - 18.232.88.17 (0.022 с.)