Роль екзо-ендогенних канцерогенів у виникненні пухлинного процесу.

Установлено, що пухлини можуть викликатися фізичними, хімічними й біологічними агентами, які називаються канцерогенами.

Понад 75 % ракових захворювань у людей спричинені факторами зовнішнього середовища, передусім - хімічними сполуками. Першими експериментальними доказами канцерогенності хімічних речовин стали досліди Ямагіва та Ішікава (1915). Їм удалося індукувати рак шкіри вуха кролика шляхом нанесення камяновугільної смоли протягом 15 місяців.

Хімічні канцерогени дуже розповсюджені в навколишньому середовищі, більшість із них має антропогенне походження. Разом з тим ми не повинні гіперболізувати їх роль у патології людини, бо лише близько 100 сполук і виробничих процесів визнано канцерогенними для людей.

За хімічною структурою канцерогени поділяють на кілька груп. Найважливіші з них такі:

а) поліциклічні ароматичні вуглеводні; б) ароматичні аміни й аміди;

в) нітрозаміни й нітрозаміди.

До першої групи належить понад 200 речовин із трьома й більше бензольними кільцями. Лише одну з них, а саме – 3,4-бензпірен зараховано до таких, що здатні викликати рак у людей. Решта викликає пухлини тільки в експериментальних тварин. Канцерогенів цієї групи найбільше в тютюновому димі, відпрацьованих газах автотранспорту, у димі доменних печей, асфальті, відходах хімічних виробництв, у вялених і пересмажених продуктах.

Речовини з поліциклічною структурою проявляють переважно місцеву канцерогенну дію. Якщо в експерименті їх наносити на шкіру, виникає рак, якщо вводити під шкіру, виникає саркома. Поліциклічні ароматичні вуглеводні виділяються з організму різними органами, тому виникають пухлини цих органов: нирок, шкіри, молочних залоз.

Друга група канцерогенів – це переважно азобарвники, для яких характерна наявність двох або більше азогруп (моноазобензол, 2-нафтиламін, бензидин). Ці речовини використовуються для забарвлення натуральних і синтетичних волокон, у поліграфічній промисловості, косметиці, кольоровій фотографії, для синтезу лікувальних речовин, інсектицидів. Канцерогенна дія амінів та амідів проявляється при введенні їх у травний канал, під шкіру або при змащуванні шкіри. Пухлини зявляються в органах, віддалених від місця введення, найчастіше – у печінці, сечовому міхурі, кишечнику, нирках.

Нітросполуки (нітрозаміни й нітрозаміди) характеризуються тим, що мають алкільний радикал. Вони використовуються як антиоксиданти, пестициди, розчинники фарб, напівпродукти при синтезі барвників, ліків і полімерів. Канцерогенність їх для людини не доведена, але експериментальні дані викликають онкологічну настороженість. Доведена можливість синтезу нітросполук у шлунково-кишковому тракті людини з нітритів, нітратів, окислів азоту. Нітрити широко використовуються як консерванти харчових продуктів.

Практично всі хімічні речовини самі по собі не канцерогенні. Вони набувають цих властивостей після того, як потраплять в організм і зазнають метаболічних перетворень. Звідси сформувалося уявлення про так звані кінцеві канцерогени, які здатні взаємодіяти з макромолекулами клітин – ДНК, РНК, білками. Враховуючи роль ДНК у передачі спадкової інформації, найбільше уваги приділяють звязуванню канцерогенів саме із цією кислотою. Була виявлена низка продуктів, які дозволили розшифрувати тонкі механізми взаємодії кінцевих канцерогенів із ДНК. Вони переважно метилюють гуанін і порушують комплементарність пуринових основ – замість нормального поєднання гуанін–цитозин утворюється параметильований гуанін-тимін. Отже, канцерогени викликають точкові мутації в певних позиціях ДНК. Якщо ці мутації стосуються трансформуючих генів, тобто онкогенів, то запускається ланцюг подій, які призводять до малігнізації.

Радіаційний канцерогенез. До фізичних канцерогенів належать іонізуючі й меншою мірою – ультрафіолетові промені. Іонізуючі промені діють не прямо, а через утворення високоактивних вільних радикалів, які порушують структуру ДНК. Ультрафіолетові промені перешкоджають її репарації.

Вірусний канцерогенез. Існує багато біологічних чинників, які спроможні викликати пухлинний ріст. Найбільшу групу складають віруси. Отримані незаперечні докази вірусного походження багатьох пухлин у тварин – саркоми Рауса в курей, фіброми й папіломи Шопа в кроликів, раку молочної залози в мишей (вірус передається через молоко). Кількість відомих на сьогодні пухлин у людей, які, безсумнівно, викликаються вірусами, невелика – лімфома Беркіта, назофарингеальний рак, рак шийки матки.

Віруси, що викликають пухлини, називаються онкогенними. Вони поділяються на дві групи залежно від молекулярної структури генома – РНК-вмісні й ДНК-вмісні. Головну групу складають РНКомні онкогенні віруси, які входять до групи ретровірусів. Їх спільною характеристикою є те, що вони мають геном у вигляді одноланцюгової РНК, а також фермент РНК-залежну ДНК-полімеразу (оборотну транскриптазу, ревертазу). Суть вірусіндукованого канцерогенезу зводиться до того, що онкогенні віруси вносять в інфіковану клітину свій геном, до складу якого входить трансформуючий ген – вірусний онкоген. Продукт його діяльності (онкобілок) розпочинає трансформацію клітини й підтримує її в трансформованому вигляді.

Ретровіруси – не головна причина людських злоякісних пухлин, але вони вказують шлях до розуміння головного механізму, що лежить в основі цієї хвороби. Вони стали тією модельною системою, за допомогою якої були отримані найсучасніші дані про тонкі молекулярні спотворення, що відбуваються при клітинній трансформації.

Усе сказане дозволяє зробити кардинальний висновок: пухлина починається з пошкодження ДНК. Цей механізм обовязковий для всіх пухлин, незалежно від того, якими канцерогенами вони викликані – хімічними, фізичними чи біологічними. Усі вони є канцерогенами якраз через те, що здатні викликати порушення генетичного апарату. Хімічні агенти дають переважно точкові мутації, іонізуюче випромінювання – переважно хромосомні, а ретровіруси вклинюють у молекулу ДНК клітини додаткові гени, серед яких є й онкогени. Таким чином, пошкодження ДНК можна розглядати як молекулярну основу всіх наступних процесів, які перетворюють нормальну клітину в трансформовану. Іншими словами, пошкодження ДНК – це спільний знаменник, до якого зводиться дія всіх відомих канцерогенів.