Основные синдромы острой лучевой болезни

Следствием радиационного поражения органов кроветворения является формирование ге- матологического (панцитопенического) синдрома, характеризующегося уменьшением числа клеток в периферической крови вследствие нарушения их продукции. Он занимает важное место в течении заболевания, а при костномозговой форме лучевой болезни определяет ее исход. Изме- нения в кроветворных органах наступают непосредственно после воздействия радиации и нахо- дятся в прямой зависимости от дозы облучения. Уже при небольших дозах облучения происходит торможение гемопоэза, вследствие чего изменяется клеточный состав периферической крови. При больших дозах облучения (6-10 Гр) наступает ранняя тотальная аплазия органов кроветворе- ния, выявляются характерные биохимические и гистохимические изменения, достигающие мак- симальной выраженности на 2—3-й день заболевания: уменьшается количество ДНК и РНК в клетках, угнетаются окислительное фосфорилирование и тканевое дыхание, повышается актив- ность аденозинтрифосфатазы.

Главную роль в развитии гематологического синдрома играет поражение стволовой клет- ки, являющейся полипотентной, т. е. способной к клеточным дифференцировкам по всем направ- лениям кроветворения, а также поддержанию необходимого количества клеток своей собствен- ной популяции. Точка зрения о способности стволовой клетки к самоподдержанию разделяется не всеми, однако общепризнанным фактом считается, что заложенное в эмбриогенезе количество стволовых клеток достаточно для сохранения кроветворения, даже если эти клетки не поддержи- ваются. Стволовые клетки сосредоточены главным образом в органах кроветворения и лишь не-

 

большое их количество циркулирует в периферической крови. Они высоко радиочувствительны и в то же время обладают большой регенераторной способностью, поэтому при сохранении после облучения определенного количества жизнеспособных стволовых клеток возможно восстановле- ние гемопоэза.

Воздействие радиации сопровождается повреждением не только пула стволовых кле- ток, но также и размножающихся дифференцированных элементов (миелобласты, промиелоциты, миелоциты) созревающих клеток. Изменения в пуле размножающихся элементов в основном обусловлены интерфазной гибелью клеток. Клетки, циркулирующие в периферической крови, относительно резистентны к действию ионизирующих излучений, за исключением лимфоцитов, содержание которых в крови снижается очень рано. Поэтому цитопения в крови вызвана прежде всего уменьшением поступления зрелых клеток из пораженной кроветворной ткани и в меньшей степени определяется действием излучения на сами эти клетки. Наряду с поражением стволовых и созревающих клеток определенную роль в формировании гематологического синдрома играет токсемический фактор. Установлено, что образующиеся после облучения токсические вещества сорбируются ядрами клеток кроветворной ткани, блокируют синтез ДНК, что приводит к угнете- нию клеточного деления.

Радиочувствительность клеток, находящихся в разных фазах клеточного цикла, неодина- кова. У стволовых клеток костного мозга, находящихся в состоянии покоя, она в несколько раз ниже, чем у постоянно циркулирующих. Число созревающих клеток после облучения быстро снижается из-за интерфазной и репродуктивной гибели, а также в результате задержки их деле- ния.

При облучении в супралетальных дозах (свыше 10 Гр) быстро прекращается клеточ- ное деление и синтез ДНК, в последующем происходит деструкция основной массы костного мозга и уже через несколько часов после радиационного воздействия в клетках определяют пик- ноз ядер, кариорексис, кариолиз, цитолиз, вакуолизацию цитоплазмы. Одновременно начинается интенсивный фагоцитоз поврежденных клеток и уже через 48 ч все они практически удаляются. При меньших дозах облучения отмечаются последовательные изменения клеток различных уча- стков костного мозга и разной зрелости. Уже в первые сутки уменьшается число эритробластов, миелобластов и промиелоцитов, а на 4—5-е сутки наступает опустошение костного мозга за счет значительного уменьшения общего количества эритробластов и гранулоцитов.

Существует зависимость между дозой облучения и степенью уменьшения процентного со- держания пролиферирующих эритробластов (базофильных и полихроматофильных), а также ве- личиной митотического индекса клеток костного мозга на 4-е сутки после облучения. Содер- жание мегакариоцитов начинает снижаться сразу после облучения и максимально уменьшается к 5—7-му дню болезни, причем ранее всего повреждаются молодые формы (мегакариобласты, ба- зофильные мегакариоциты). К концу первых суток после облучения выявляют изменения в хро- мосомном аппарате клеток костного мозга и периферической крови: появляются митозы со структурными нарушениями хромосом — хромосомные аберрации, число которых пропорцио- нально дозе облучения (при дозе 1 Гр обнаруживается до 20% аберрантных клеток, при дозе 5 Гр

— 100%). В костном мозге клетки с хромосомными аберрациями перестают обнаруживаться че- рез 5—6 сут после облучения, в культуре лимфоцитов периферической крови хромосомные по- вреждения определяются на протяжении многих лет после облучения.

Для гематологических изменений выявлены две зависимости: «доза—эффект», выражаю- щаяся в прямом соответствии степени нарушения кроветворения величине дозы, и «доза— время—эффект», определяющая зависимость от дозы времени развития гематологических изме- нений. Фазность и последовательность изменений состава отдельных элементов крови и костного мозга объясняются неодинаковой радиочувствительностью, длительностью жизни и сроков реге- нерации разных кроветворных клеток. Наибольшей радиоповреждаемостью обладают лимфоци- ты и эритробласты, далее идут миелобласты, мегакариоциты, промиелоциты и миелоциты. Зре- лые гранулоциты и эритроциты сохраняют свою жизнеспособность даже при смертельных дозах облучения.

Уже непосредственно после облучения отмечаются изменения в костномозговом крове- творении: снижение митотической активности, уменьшение молодых генераций всех клеток и относительное увеличение зрелых форм. Морфологическая картина костного мозга претерпевает

 

ряд фазовых превращений — вначале преобладают распад и дегенерация элементов, затем разви- вается фаза гипоплазии и аплазии и наконец наступает интенсивная регенерация. Выраженность и длительность фаз зависит от дозы облучения. При легких радиационных воздействиях преобла- дают функциональные нарушения кроветворения с умеренно выраженным цитолизом и угнете- нием клеточной регенерации, а при тяжелых формах поражения происходит интенсивный кле- точный распад с дегенерацией клеточных элементов и развитием на высоте болезни гипопласти- ческих и апластических реакций. Восстановление кроветворения происходит через фазу развития гиперпластической реакции костного мозга: обнаруживаются молодые гранулоциты (промиело- циты, миелоциты, юные нейтрофилы), увеличивается число моноцитов, «моноцитоидов», появ- ляются эозинофилы и ретикулоциты. Показатели периферической крови при этом характе- ризуются определенной неустойчивостью.

Изменения состава периферической крови обусловлены нарушениями кровообразования, повышенным распадом клеток костного мозга, лимфатических узлов и крови из-за уменьшения их резистентности и повышения цитолитических свойств крови, а также «утечкой» форменных элементов из кровяного русла в лимфу вследствие увеличения после облучения проницаемости капилляров. На определенном этапе заболевания присоединяется кровоточивость, а связанная с ней кровопотеря становится дополнительным фактором изменения состава крови (анемизи- рующая кровопотеря).

Изменение общего содержания лейкоцитов после облучения определяется главным обра- зом составом гранулоцитов, так как количество лимфоцитов сразу после радиационного воздей- ствия снижается пропорционально дозе облучения. В течение ближайших 1—3 дней число лим- фоцитов уменьшается до минимального уровня и держится на нем до начала повышения числа гранулоцитов, тромбоцитов и ретикулоцитов. Восстановление содержания лимфоцитов происхо- дит медленно, оно достигает исходного уровня лишь спустя несколько месяцев от момента облу- чения. Снижение уровня лимфоцитов обусловлено нарушением репродуктивной активности кле- ток-предшественников, но в большей степени непосредственным лимфолитическим действием ионизирующего излучения. Исследование хромосомного аппарата культуры лимфоцитов пери- ферической крови обнаруживает зависимость между дозой облучения и количеством аберрант- ных митозов. Поскольку лимфоциты в периферической крови находятся в межмитотическом пе- риоде многие годы, по количеству аберрантных митозов в них можно установить факт облучения и определить дозу радиационного воздействия в отдаленном периоде лучевой болезни. Содержа- ние моноцитов в первые дни после облучения незначительно повышается, в последующем сни- жается и остается на низком уровне до начала восстановления кроветворения. В эти же сроки развивается эозинопения, которая сохраняется на протяжении всего заболевания. Восстановление количества эозинофилов происходит параллельно восстановлению нейтрофильных гранулоцитов. В первые минуты и часы после облучения, как правило, развивается лейкоцитоз (нейтро- филез), который возникает вследствие быстрого выхода гранулоцитов из костного мозга, в том числе и как проявление стресс-реакции, опосредованной выбросом кортизола. В дальнейшем на протяжении 3—5 суток число гранулоцитов сохраняется на сравнительно неизменном уровне, после чего развивается начальное опустошение — дегенеративная фаза снижения числа грануло- цитов. Это снижение достигает максимума в разные сроки в зависимости от дозы облучения: чем выше доза, тем раньше наступает момент максимальной депрессии числа гранулоцитов (5—6-й день при дозе облучения 6 Гр, 12—14-й день — при 1 Гр). Причинами начальной лейкопении яв- ляются снижение выхода гранулоцитов из размножающегося пула и естественная гибель самих

гранулоцитов.

Вслед за фазой начального снижения происходит повышение уровня нейтрофилов (абор- тивный подъем). Он наблюдается при дозах облучения менее 5—6 Гр и обусловлен размножени- ем поврежденных, но еще сохранивших способность к пролиферации клеток, потомство которых нежизнеспособно. Продолжительность абортивного подъема также зависит от дозы облучения. При дозе 1—2 Гр он продолжается до 20-30-х суток и сменяется фазой основного падения, а при дозе свыше 2 Гр — агранулоцитозом.

После абортивного подъема наступает вторая (основная) волна падения числа гранулоци- тов с максимальным снижением их количества в зависимости от тяжести поражения на 3—5-й неделе. Вторая волна снижения числа гранулоцитов определяется истощением репродуктивной

 

активности в коммитированном пуле. Восстановление содержания гранулоцитов начинается обычно с 4—5-й недели заболевания.

Несмотря на раннее и резкое нарушение эритропоэза, содержание эритроцитов из-за дли- тельного срока их жизни начинает медленно понижаться лишь в конце 1-й — на 2-й неделе забо- левания, а максимальная выраженность анемии регистрируется на 4—5-й неделе и даже в более поздние сроки. При развитии кровоточивости в периоде разгара, количество эритроцитов может значительно уменьшаться в результате кровопотерь. Содержание гемоглобина изменяется парал- лельно изменению числа эритроцитов. Число ретикулоцитов понижается с первых суток после облучения и остается сниженным до начала восстановления кроветворения. Увеличение их коли- чества в периферической крови на высоте заболевания является ранним признаком начала вос- становления кроветворения.

Изменение числа тромбоцитов после облучения подчиняется' тем же закономерностям, что и динамика количества нейтрофилов (за исключением фазы абортивного подъема). Степень снижения числа тромбоцитов также обратно коррелирует с дозой облучения. После облучения в дозе 1—3 Гр их количество сохраняется на нормальном уровне в течение 12—14 дней, а затем постепенно снижается до минимальных значений в конце 4-й недели. При этом восстановление до исходного уровня наблюдается обычно через 1,5 мес. После облучения в летальных дозах рез- кое снижение числа тромбоцитов начинается с конца 2-й недели и на 3—4-й неделе достигает 10% от исходного уровня. Восстановление наступает также через 1,5 мес. При сверхлетальных лучевых воздействиях число тромбоцитов снижается с первых дней и падает ниже критического уровня (30 х 109/л) к концу 1-й недели заболевания.

С нарушениями в системе кроветворения патогенетически связано формирование другого важного синдрома острой лучевой болезни — геморрагического. При этом прослеживается чет- кая зависимость между его выраженностью и степенью снижения количества тромбоцитов. Счи- тается доказанным, что развивающаяся по описанным выше причинам тромбоцитопения вызыва- ет дефицит тромбоцитарных факторов свертывания крови и приводит к уменьшению ее тромбо- пластиновой активности (снижение количества 3-го и 4-го факторов тромбоцитов в первой фазе свертывания и уменьшение количества активного тромбопластина во второй). Эти изменения оказывают существенное влияние на течение третьей фазы гемокоагуляции. Определенную роль здесь играют снижение активности фибриназы (XIII фибринстабилизирующий фактор плазмы), количественные и качественные изменения фибриногена. Нарушение завершающей фазы свер- тывания — ретракции кровяного сгустка — также связано с дефицитом тромбоцитов и недостат- ком 8-го фактора тромбоцитов — ретрактоэнзима.

Несомненную роль в формировании геморрагического синдрома играет повышение сосу- дистой и тканевой проницаемости, а также снижение резистентности кровеносных капилляров, которые связаны прежде всего с изменением состояния основного аргирофильного вещества со- единительной ткани, окружающей капилляры. Имеются также данные о роли в развитии повы- шенной кровоточивости нарушений обмена серотонина, регулирующего тонус и проницаемость капилляров, стимулирующего тромбоцитопоэз и являющегося ингибитором гепарина, а также о возможности развития синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания в резуль- тате нарушения микроциркуляции, ацидоза, эндотоксикоза и бактериемии. На фоне указанных нарушений, приводящих к функциональным и структурным изменениям капилляров и венул, увеличивается проницаемость и повышается ломкость микрососудов.

Клинические проявления кровоточивости возникают на 2—3-й неделе и совпадают по времени с развитием выраженной тромбоцитопении. Наиболее характерными симптомами явля- ются кровоизлияния в кожу и слизистые оболочки, кровоточивость десен вначале во время чист- ки зубов, а затем спонтанные носовые и маточные кровотечения, микро- и макрогематурия, кро- вавая рвота и кровавый понос, кровоизлияния в сетчатую оболочку глаза, иногда кровохарканье. На фоне кровоточивости развивается прогрессирующая анемия. Выраженность геморрагических проявлений зависит от тяжести заболевания: при легких поражениях они отсутствуют, а при тя- желых появляются рано и резко выражены. Клинические проявления геморрагического синдрома сохраняются на протяжении всего периода глубокой тромбоцитопении.

Вторым, патогенетически связанным с гематологическим синдромом, является синдром инфекционных осложнений (более логичным был бы термин «инфекционных проявлений»}. Ос-

 

новной причиной его развития следует считать нейтропению и резкое нарушение основных функций нейтрофилов (фагоцитоз, миграционная активность). Определенную роль играют также нарушения гуморального иммунитета. В результате расстройств клеточного и гуморального ме- ханизмов защиты резко снижается устойчивость к различным видам инфекции, обостряются ла- тентно протекающие инфекционные процессы, происходит усиление патогенной аутомикрофло- ры.

Инфекционные осложнения при костномозговой форме острой лучевой болезни являются наиболее частой причиной смертельных исходов.

Клинические проявления синдрома инфекционных осложнений регистрируются обычно с момента развития агранулоцитоза. Развиваясь на фоне отсутствия гранулоцитов, инфекционные процессы имеют своеобразные проявления — они протекают без типичного нагноения с обшир- ными некрозами тканей. Характерно повышение температуры тела, которая приобретает вид по- стоянной или гектической лихорадки с ознобами и проливными потами. Выявляется вначале ка- таральный, а затем язвенно-некротический гингивит, стоматит, глоссит, тонзиллит (оро- фарингеальный синдром). Развиваются пневмония, эндокардит, токсико-септический гастроэнте- роколит, проявляющийся неукротимой рвотой, поносом, вначале каловым, затем слизисто- кровянистым, нарушением моторики органов желудочно-кишечного тракта, развитием таких ос- ложнений, как паралитическое расширение желудка, динамическая непроходимость кишечника, перфорация. При микробиологическом исследовании из крови, мочи, костного мозга, мокроты высевается разнообразная микрофлора, чаще всего кишечная палочка, стафилококк, стрептококк, нередко процесс осложняется активизацией грибов, герпетической инфекции.

С началом восстановления гранулоцитопоэза и с появлением в крови нейтрофилов обычно наступает перелом в течении инфекционных процессов и быстрое обратное их развитие.

Важное место в клинической картине различных форм лучевой болезни и на различных этапах ее развития занимает синдром функционального и органического поражения централь- ной нервной системы.

При воздействии относительно небольших доз излучения преобладают функциональные изменения различных отделов нервной системы — коры головного мозга, периферических нер- вов и рецепторных окончаний. Как проявление этих изменений развивается астеническое состоя- ние, нарушается нейровисцеральная регуляция, появляются вегетативные расстройства. Эти про- явления выражены довольно сильно и сохраняются длительное время после исчезновения рас- стройств функций других органов и систем. При летальных и супралетальных дозах облучения развивается органическое поражение центральной нервной системы, связанное с воздействием выраженной токсемии и непосредственными структурными изменениями в нейронах, ведущими к развитию циркуляторных расстройств и нарушению внутримозговой гемо- и ликвородинамики. Клинически этот синдром проявляется резким снижением и утратой двигательной актив-

ности, упорными интенсивными головными болями, дискоординацией движений, нарушением сознания вплоть до развития сопора и комы, атаксией, судорогами и гиперкинезами, параличами отдельных групп мышц и жизненно важных центров.

В тесной связи с поражением нервной системы при радиационных поражениях находятся эндокринные расстройства. Особенной радиочувствительностью обладает гипоталамо- гипофизарно-надпочечниковая система, нарушения функционального состояния которой имеют непосредственное отношение к развитию после облучения некоторых изменений в кроветворе- нии, обмене белков и электролитов. После облучения усиливается выработка АКТГ, повышается тиреотропная активность гипофиза, снижается секреция соматотропного гормона, возникает ги- перкортицизм с фазными колебаниями уровня кортикостероидов, нарушается сперматогенез и течение эстрального цикла.

Высокие концентрации глюкокортикоидов в тканях и снижение соматотропной активно- сти гипофиза способствуют гибели лимфоидных клеток, угнетению клеточной пролиферации и миграции стволовых клеток.

Важное место в развитии лучевой болезни принадлежит эндогенной токсемии. Токсемия формируется в ближайшие часы после облучения и обусловлена образованием токсических про- дуктов первичных радиохимических и биохимических реакций (хиноны, липоперекиси, нена- сыщенные жирные кислоты, липидные токсины и др.), а также продуктов деструкции радиочув-

 

ствительных тканей и патологического обмена веществ. Следовательно, эндогенная токсемия при радиационных поражениях является неидентифицированной и не связана с воздействием каких- либо конкретных «радиотоксинов». Образовавшиеся в результате облучения токсические веще- ства способны оказывать повреждающее действие как на клеточные структуры, так и на их мета- болизм, причем это влияние распространяется и на клетки, отдаленные от области первичного выделения токсических веществ. Дистанционное влияние эндогенных токсинов реализуется в ви- де токсического поражения нервной системы и системы кроветворения, миокарда, паренхиматоз- ных органов, а это в свою очередь приводит к прогрессирующему образованию новых токсиче- ских веществ, срыву физиологических механизмов адаптации и компенсации, развитию необра- тимых токсико-дистрофических нарушений в органах и системах жизнеобеспечения, глубокому извращению обмена веществ с возможным смертельным исходом. В пользу роли токсемии в раз- витии острой лучевой болезни свидетельствует эффективность применяемой дезин- токсикационной терапии.

Клинические проявления синдрома общей токсемии наблюдаются как в начальном перио- де, так и в периоде разгара болезни. Характерными для него следует считать слабость, чувство разбитости, мышечные и головные боли, тошноту, рвоту, сухость слизистых оболочек, тахикар- дию. В периоде разгара заболевания, когда на фоне агранулоцитоза активизируется аутоинфекция и резко снижается чувствительность к экзогенной флоре, развитие токсемии обусловлено токси- ко-септическими и инфекционными процессами, о которых говорилось при характеристике син- дрома инфекционных осложнений.