Наследственно обусловленные индивидуальные реакции людей на действие факторов внешней среды абиотической и биотической природы

1. Наследственно обусловленные индивидуальные реакции людей на действие пылевых частиц

• Эмфизема легких, обусловленная пониженной активностью фермента α₁-антитрипсина.

Хроническая эмфизема легких распознается в третьем или четвертом десятилетии жизни. При обычной форме хронической эмфиземы легких заболевание полностью проявляется, как правило, после 50-60 лет. Для этой формы характерна атрофия легочной ткани и кровеносных сосудов в нижних долях.

Механизм возникновения болезни

Синтез α₁-антитрипсина происходит в печени. Функция α₁-антитрипсина – антипротеолитическая активность. α₁-антитрипсин ингибирует протеолитические ферменты, освобождаемые гранулоцитами и макрофагами. Поэтому возможно, что эти ферменты (они обычно высвобождаются при воспалительных процессах) в случаях хронической эмфиземы недостаточно инактивированы. Если больной страдает повторными бронхитами вследствие, например, курения или частых инфекций, протеолитические ферменты будут вызывать аутолитические повреждения легких. Курение повышает опасность бронхиальных инфекций и способствует прогрессированию болезни.

Локус PI – полиморфный содержит более 20 аллелей, контролирует содержание α₁-антитрипсина в организме человека. Общая частота РI^М – аллелей (РI^М1, РI^М2, РI^М3) составляет 0,9. Данные аллели обусловливают нормальную активность α₁-антитрипсина. Аллели PI^С, РI^S, РI^Z- пониженную активность α₁-антитрипсина. Идентифицировано 23 разных фенотипа этого белка.

Индивидуумы с наследственной недостаточностью α₁-антитрипсина склонны к развитию заболеваний эмфиземы легких при длительном воздействии пылевых частиц и других атмосферных загрязнителей. Среди гомозигот РI^ZРI^Z эмфизема легких встречается в 30 раз чаще, чем в общей популяции. Частота гомозигот у европейцев - 0,05%. Частота гетерозигот в некоторых популяциях достигает 2-4 %. Для этой группы лиц в целях профилактики заболеваний легких необходимо исключить курение и воздействие промышленной пыли.

2. Наследственно обусловленные индивидуальные реакции людей на действие лекарственных препаратов и химических веществ

• Устойчивая восприимчивость к дитилину.

Дитилин – миорелаксант деполяризующего действия. Это вещество структурно очень близко к ацетилхолину и обладает общей с ним способностью возбуждать N-холинорецепторы постсинаптической мембраны и вызывать деполяризацию мембран. (*Ацетилхолин играет роль нейромедиатора. Одна из функций ацетилхолина заключается в обеспечении передачи нервного импульса от одного нейрона к другому через синаптическую щель. Почти сразу после передачи очередного импульса фермент ацетилхолинэстераза, который находится в синапсах, инактивирует ацетилхолин, расщепляя его на холин и уксусную кислоту. Освободившийся нейрон готов к передаче следующего импульса.) Практически это выражается в появлении судорожных подергиваний отдельных мышечных волокон (фибрилляция), вслед за которой развивается расслабление. В отличие от ацетилхолина такие релаксанты гидролизуются сравнительно медленно. Гидролиз, в основном, осуществляется сывороточной холинэстеразой плазмы (псевдохолинэстеразой), а не ацетилхолинэстеразой, локализующейся в синапсах. Вследствие медленного разрушения релаксантов деполяризация (в отличие от ацетилхолиновой) оказывается стойкой.

В нормальных условиях любая мышца отвечает сокращением лишь на поступление серии нервных импульсов. Изменение в волокнах, вызванные каждым импульсом, накладываются, развивается тетанус. Сила и длительность мышечного сокращения зависят от частоты импульсов и продолжительности серии. Под влиянием деполяризующих миорелаксантов возникает лишь короткое начальное сокращение. Мембрана стойко возбуждена, реполяризации ее не происходит и принять новые нервные импульсы она не в состоянии. Фаза деполяризующего блока при использовании дитилина длится 3-10 мин. Затем наступает восстановление нервно-мышечной передачи.

Дитилин назначается преимущественно в тех случаях, где требуется кратковременное расслабление мышц (вправление вывихов, репозиция отломков костей при переломах и т.п.). Естественно, это требует обязательного применения искусственной (управляемой) вентиляции легких на протяжении всего периода действия дитилина.

У редко встречающихся больных сывороточная холинэстераза обладает очень низким сродством к препарату, что приводит к длительной задержке дыхания вследствие подавления деятельности дыхательных мышц. В таких случаях в течение многих часов, пока пациенту не введут очищенный фермент или плазму, содержащую активную сыворточную холинэстеразу, приходится прибегать к искусственному дыханию. Причиной ненормального метаболизма препарата служат различные мутации, изменяющие активный центр сывороточной холинэстеразы, которая в этих случаях не способна эффективно гидролизовать субстрат. Аллель, кодирующий нормальную сывороточную холинэстеразу, обозначают СНЕ^U. Другие аллели как СНЕ^F определяет пониженную активность, а СНЕ^S – полное отсутствие активности сывороточной холинэстеразы. Примерно 3-4% людей европейского происхождения являются гетерозиготами, а один из 3500 индивидов – гомозиготой по мутантному аллелю. У гомо- и гетерозигот дитилин инактивируется медленно (в течение часа). Гомозиготы СНЕ^S/СНЕ^S очень чувствительны к действию дитилина. В популяциях восточных и африканских народов патологические аллели встречаются очень редко. Аллель СНЕ^S широко распространён среди эскимосов Аляски.

• Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа участвует в гликолизе эритроцитов. Основное его назначение – формирование восстановительного потенциала клетки в виде НАДН. Во время войны в Корее 1950-1952 гг. все американские солдаты проходили профилактический курс лечения противомалярийным препаратом «примахин». Примерно у 10% чернокожих солдат и у 1-2 из 1000 белых (в основном выходцев из Средиземноморских стран) в ответ на прием примахина развивалась сосудистая гемолитическая реакция. Было известно также, что гемолитические реакции могут иметь место у некоторых жителей Сардинии после употребления в пищу бобов. Оказалось, что лимитирующим фактором является недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, и гемолитические реакции у больных, чувствительных к примахину, связаны с недостаточностью именно этого фермента. Носители соответствующего гена часто (до 10% и выше) встречаются в районах, где была распространена малярия. Недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы наследуется как сцепленный с Х-хромосомой рецессивный признак.

Мутации в локусе глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы относятся к серии множественных аллелей (их более 300), но к развитию патологических реакций приводят немногие. В связи с тем, что лица с недостаточностью этого фермента устойчивы к малярийному плазмодию, патологические мутации широко распространились в ряде популяций (Африка, Греция, Филиппины, Италия, Азербайджан, Средняя Азия и др.)

• У большинства людей монголоидных популяций после употребления малых доз алкоголя наблюдаются признаки отравления. Такая реакция на алкоголь объясняется наследственными вариациями в молекулах двух ферментов, расщепляющих спирт: алкогольдегидрогеназы и альдегиддегидрогеназы печени.

• Гены алкогольдегидрогеназы печени представлены тремя полиморфными локусами (ADH-1, ADH-2, ADH-3), альдегиддегидрогеназы — двумя (ALDH-1 и ALDH-2). Токсическая реакция на малые дозы алкоголя свойственна людям, у которых отсутствует изоформа ALDH-1.

• При лечении представителей азиатских народов нужно использовать более низкие дозы психотропных препаратов, таких как антидепрессанты и нейролептики, чем у европеоидов.

3. Наследственно обусловленные индивидуальные реакции людей к восприимчивости болезней

• Частота мутации гена, детерминирующего CCR5-рецептор у европеоидов составляет 10%. Частота гомозигот по данной мутации среди европеоидов - 1%, но среди ВИЧ-инфицированных их доля значительно ниже, поскольку клетки, гомозиготные по этой мутации, не инфицируются вирусом иммунодефицита in vitro. В упрощенном варианте это связано с отсутствием рецептора CCR5, позволяющему связаться с клеткой мишенью.

 

• Не зарегистрировано ни одного случая диабета типа 1 или рассеянного склероза среди аборигенов Австралии и эскимосов Гренландии.

• Известен случай, когда 88-летний мужчина, страдавший умственным расстройством, поглощал 25 яиц в день на протяжении большей части своей жизни, тем не менее, уровень холестерина в его крови был нормальным, и умер он от причин, никак не связанных с сердечной недостаточностью.

4. Наследственно обусловленные индивидуальные реакции людей к восприимчивости пищевых веществ.

• Непереносимость молочного сахара – лактозы. У лиц, страдающим этим дефектом, после употребления молока наблюдается «дискомфорт» в кишечнике и понос. Гены непереносимости лактозы широко распространены у восточных народов (до 95-100%), среди американских негров и индейцев (70-75%). Суть этого дефекта сводится к отсутствию выработки лактозы в кишечнике, в результате чего лактоза не расщепляется и является хорошим субстратом для размножения гнилостной микрофлоры.