Тривале використання ібупрофену

Cystic Fibrosis Pulmonary Guidelines Chronic Medications for Maintenance of Lung Health. Peter J. Mogayzel et al., 2013

 

ü Для пацієнтів з МВ віком між 6 і 17 років з ОФВ1> 60% прогнозованого,

Асоціація МВ рекомендує постійне використання перорального ібупрофену з досягненням пікової концентрації 50-100 мг/мл у плазмі крові, щоб сповільнити втрату функції легень.

Рівень доказів: В. Користь від використання: помірна. Сила рекомендації: В (рекомендується для рутинного використання).

ü Для людей з МВ віком 18 років і старше Асоціація МВ вважає, що доказів недостатньо, щоб рекомендувати або не рекомендувати тривале використання перорального ібупрофену, щоб сповільнити втрату функції легень або зменшити кількість загострень.

Рівень доказів: С. Користь від використання: відсутня. Сила рекомендації: I( доказів недостатньо ).

 

Грунтуючись на огляді літератури, комітет Асоціації МВ визначає якість доказів та користь від використання великих доз ібупрофену для дітей 6-17 років як помірний.

Через брак даних по застосуванню ібупрофену у осіб з МВ з 18 років або старше, комітет вважає, що було недостатньо інформації, щоб зробити рекомендації для дорослого населення. Дослідження по впливу ібупрофену на міграцію нейтрофілів припусткають, що міграція нейтрофілів збільшується, а не зменшується при низьких сироваткових концентраціях ібупрофену. Підтримку концентрації ібупрофену в сироватці 50-100 мг / мл слід вважати одним з ключових аспектів терапії ібупрофеном, що повинно бути включене у сучасні клінічні рекомендації.

Коментар робочої груп: У зв’язку з ризиком розвитку побічних ефектів та неможливістю забезпечення контролю концентрації препарату в крові робоча група не рекомендує призначення високих доз ібупрофену.

ТЕРАПІЯ МОДУЛЯТОРАМИ ТРБМ ІВАКАФТОР

European Cystic Fibrosis Society Standards of Care: Best Practice guidelines. Alan R. Smyth et al,. 2014

Сучасне лікування спрямоване, головним чином, на симптоми, які викликаються дефектним геном, тоді як фармакотерапія ТРБМ повинна підвищити експресію білка на поверхні клітин, або підсилити його функцію за допомогою певних препаратів. Така стратегія лікування може внести докорінні зміни в розвиток, або навіть зупинити процес хвороби. Зараз вивчаються різні препарати, націлені на специфічні класи ТРБМ дефектів. На сьогодні тільки одні ліки показали явну клінічну ефективність. Івакафтор - засіб, потенціюючий ТРБМ, вивчався при регуляторній мутації G551D: він не тільки полегшував іонний транспорт (що проявилося зниженням рівня хлориду в поті), але й покращував такі клінічні показники, як функція легень. Ефективна величина зміни легеневої функції перевищила зміну, що спостерігалася при будь-якій іншій доступній пацієнтам сьогодні лікарській терапії CF. Хоча ця мутація виявляється менше ніж у 5% у всьому світі, івакафтор підтверджує принципову можливість успішної фармакотерапії ТРБМ. У пацієнтів з мутацією G551D івакафтор повинен стати частиною стандарту допомоги.

Clinical Guidelines: Care of Children with Cystic Fibrosis. Royal Brompton Hospital. S. Alexander et al. Endorsed by the Medicines Management Board of Royal Brompton & Harefield NHS Foundation Trust. 2014

У грудні 2012 року івакафтор був схвалений NHS Великобританії для клінічного використання у пацієнтів з МВ віком 6 років і вище з принаймні одним екземпляром G551D мутації. Всім відповідним пацієнтам в нашій клініці було розпочато лікування цим пероральним препаратом, який призначений для довгострокового безперервного застосування.

Механізм дії

Івакафтор (KalydecoTM) - це низькомолекулярний лікарський засіб, який зв'язується з ТРБМ на поверхні клітини і призводить до відкриття каналу - транспортера для іонів хлору (це називається «потенціювання»). Клас 3, «порогова» мутація означає, що канали відкриваються недостатньо часто, і коли відкриваються, то відкриті протягом більш коротких періодів часу. Найпоширеніші з них - G551D. Це група, в якій ефективність лікарського засобу спочатку підтверджена. Фаза 3 випробувань показала значне поліпшення ОФВ1 (близько 16-17% від вихідного рівня), зниження загострень, значний приріст маси, і значне зменшення кількості хлоридів у поті (часто в граничному, або навіть нормальному діапазоні). Найбільш поширена мутація МВ, F508del, призводить до появи CFTR білка, який не доходить до поверхні клітин і існують явні докази того, що цей препарат не є неефективним як єдиний засіб. Випробування проходять на непороговій мутації G551D і R117H, але в даний час препарат не ліцензований для використання за межами G551D.

 

Коментар робочої групи:

Станом на 01.04.2016 лікарський засіб з міжнародною непатентованою назвою івакафтор в Україні не зареєстровано.

ASPERGILLUS FUMIGATUS

Aspergillus fumigatus - це грибок, який росте при 37°С, і спори мають такий розмір, що вони осідають в дистальних дихальних шляхах. Грибок виділяє велику кількість токсичних і алергенних екзопродуктів. Існує велика кількість проявів при МВ. Звичайно дітям радять уникати прибирання стаєнь, і якщо вони наполягають на верховій їзді, то проводити її необхідно на відкритому повітрі.

1. Алергічний бронхолегеневий аспергільоз (АБЛА) є серйозною потенційною причиною пошкодження легень і є поширеним при МВ (поширеність коливається від 0,6 до 11%). Раннє визначення залежить від скринінгу і високої клінічної настороженості. Є поодинокі повідомлення про картину захворювань, схожу на АБЛА, які є ускладненням інших штамів Aspergillus та інших грибів, таких як Scedosporium apiospermum.

Діагностичні критерії - діагностика може виявитися складною, тому що в контексті МВ більшість великих і малих критеріїв може бути позитивною при відсутності АБЛА. В нетипових випадках всіх або деяких з цих критеріїв може не бути. Тому підтримуйте високий індекс настороженості, і, якщо у вас виникли сумніви, обговоріть свої питання з консультантом.

Клінічні прояви -

- Збільшення бронхолегеневої обструкції/відсутність грудного кашлю/стискання у грудях, особливо якщо немає реакції на антибіотики і на інгаляційні препарати.

- Лихоманка і нездужання.

- Густа мокрота з коричневими або чорними бронхіальними циліндрами.

Дослідження

Основні критерії

- Рентген грудної клітки, легеневі інфільтрати> 1 см в діаметрі і сегментарний колапс.

- Високий вміст IgE антитіл в сироватці - особливо різкий останній 4-кратний ріст вище 500 МО/мл, який знижується при лікуванні преднізолоном.

- Високий питомий вміст IgE антитіл аспергілли в радіоалергосорбентному аналізі. Нормальне значення <0,35 МО/мл може піднятися до 10-100x при АБЛА.

- Позитивний IgG аспергілли (ICAP)> 90 - позитивна при МВ.

- Еозинофілія (> 0,4 x 10⁹/л).

- Позитивна шкірна ін'єкційна проба на антиген аспергілли (3 мм> контроль).

- Реверсивний бронхоспазм.

- Центральний бронхоектаз.

Допоміжні критерії

- • Культура Aspergillus fumigatus в мокроті (NB знайдений в 30% всіх пацієнтів з муковісцидозом).

- • Коричневі/чорні згустки в мокроті.

- • Запізніла реакція на шкірний тест.

Коментар робочої групи:

На момент розробки даної адаптованої клінічної настанови визначення IgE антител Aspergillus fumigatus радіоалергосорбентним анализом в Україні не проводиться. Шкірні ін'єкційні проби на антиген Aspergillus fumigatus в рутинній клінічний практиці не використовуються.

Лікування

Кортикостероїди перорально. Преднізолон дається вранці після їжі (без кишковорозчинної оболонки, оскільки він тоді гірше засвоюється у пацієнтів з МВ), зазвичай: 2 мг/кг/день протягом 2 тижнів, потім 1 мг/кг/день протягом 2 тижнів, потім 1 мг/кг/день, протягом двох тижнів. Повторно оцініть клінічну відповідь, рентген грудної клітки і IgE. Зауважимо, що в деяких випадках, де спостерігається поліпшення, IgE не падає, тому необхідно застосовувати лікування як для пацієнта, що не має рівня IgE. Доза потім поступово знижується протягом 4-6 місяців на основі клінічної відповіді та IgE. Рецидив є звичайним явищем протягом 2-3 років після 1-го епізоду і часте застосування високих доз стероїдів буває необхідним протягом тривалого часу. Побічні ефекти від застосування стероїдів обговорюються в розділі вище. Замість них можна застосовувати еквівалентні дози дексаметазону. Деякі лікарі призначають інгаляційні і аерозольні кортикостероїди, але ми цього не робимо - немає ніяких підстав для їх використання.

Імпульсне лікування метилпреднізолоном. Цей метод є привабливим для пацієнтів, які не дотримуються режиму лікування і може мати менше побічних ефектів, але за рахунок додаткових незручностей. Ми використовуємо в/в метилпреднізолон 10-15 мг/кг один раз на день протягом 3 днів кожен місяць, максимальна доза - 1г. Це лікування, як правило, триває протягом 3 місяців, але може бути продовжено в залежності від реакції. Рішення про застосування такого лікування необхідно обговорювати з консультантом, але цей варіант стає найбільш оптимальним для нас.

Ітраконазол зазвичай використовується для лікування АБЛА в поєднанні з пероральними або внутрішньовенними кортикостероїдами. Наше власне дослідження показує, що при звичайних дозах жодна дитина не мала зареєстрованих показників крові. З цієї причини ми даємо стандартну дозу два рази щодня, а не раз на день. Пацієнтам молодше 12 років дають 5 мг/кг 2 рази на добу (макс 200 мг в р/д), або старше 12 років 200 мг 2 р/д перорально (контролювати функцію печінки) і продовжувати, поки вони залишаються на стероїдах. Оскільки капсули погано абсорбуються, запивайте їх чимось підкисленим (наприклад кока-колою, апельсиновим соком) і заїдайте. Якщо можливо, використовуйте рідку композицію, яка абсорбується краще, хоча, через дуже гіркий смак, пацієнти можуть відмовитися приймати її! Рідину приймати на порожній шлунок.

Припиніть прийом ранітидину/омепразолу, якщо це можливо, для поліпшення абсорбції. Функціональні проби печінки повинні виконуватися щоразу, коли кров береться для повторного визначення АБЛА маркерів, в іншому випадку робіть їх при тривалому курсі лікування, наприклад, не менше, ніж через 1-2 місяці, або якщо є історія дисфункції печінки. NB! Його також необхідно давати тим, хто приймає пероральні стероїди (з будь-якої причини), якщо є будь-які підозри на супутню інфекцію аспергілли, поки вони приймають стероїди. Остерігайтеся лікарських взаємодій, наприклад, з рифампіцином, омепразолом; інгаляційні кортикостероїди можуть викликати адренальну супресію, якщо пацієнт також приймає ітраконазол.

Рівні ітраконазолу

Ми більше не вимірюємо рівні ітраконазолу регулярно. Однак рівні можуть бути все ж вказані, якщо є побоювання, що пацієнт не реагує на лікування належним чином; щодо токсичності; або якщо вводяться взаємодіючі препарати. У зв'язку зі зміною методики обробки, будь ласка, зверніть увагу, що зараз потрібно вказувати залишкові рівні.

- Пробу з мінімальною концентрацією препарату необхідно брати після того, як пацієнт приймає препарат принаймні 14 днів (як правило, від останнього забору крові до виписки)

- Діапазон: вихідна молекула: 0,5-2мг/л і загальна 1-4мг/л

- 1 мл сироватки в запеченій крові у вакуумному вакутейнері

Вориконазол - це новий пероральний протигрибковий антибіотик, який має кращу абсорбцію, ніж ітраконазол і не залежить від рН шлунка. Тому, він може бути корисним як засіб 2-ї лінії для пацієнтів, які не відповіли на лікування або не можуть переносити ітраконазол два рази в день. Недавній аудит ітраконазолу у дітей в Королівській лікарні Бромптона показав, що багато пацієнтів на низькій дозі ітраконазолу (5 мг/кг 1 р/д - макс 200 мг) не досягнули терапевтичних рівнів. Тому, перед заміною на вориконазол у пацієнтів, які не реагують на ітраконазол, перевірте і переконайтеся, чи був рівень ітраконазолу терапевтичним. Якщо ні, розгляньте спочатку збільшення дози. Вориконазол слід починати тільки за згодою консультанта. При введенні в період гострого АБЛА, напад купірується, коли припиняється прийом стероїдів. Регулярні (щомісячні) функціональні проби печінки є обов'язковими, і про них не можна забувати. Побічні ефекти не є рідкістю і включають, зокрема, втрату волосся і світлочутливість шкіри (давайте поради про захист від сонця). Аналогічно щодо ітраконазолу повідомлялося про адренальну супресію у хворих на вориконазолі, які також приймали інгаляційні кортикостероїди. Ми не використовуємо вориконазол внутрішньовенно, але тривале в/в застосування (> 6 місяців) рідко було пов'язано з раком шкіри.

Рівні вориконазолу

- Може бути взята проба крові до введення препарату після того, як пацієнт приймає його не менш 3 днів

- Діапазон: 1,3-5,7 мг/л

- 1 мл сироватки в запеченій крові у вакуумному вакутейнері

Позаконазол є альтернативою, коли вориконазол не переноситься, і він має вирішальне значення для лікування пацієнта засобом другої лініі. Рівні в крові необхідно перевірити на початку терапії. Він не ліцензований для дітей до 18 років, так що рішення про його використання у дітей більш старшого віку приймає консультант.

 

Коментар робочої групи:

Станом на 01.04.2016 лікарський засіб з міжнародною непатентованою назвою позаконазол в Україні не зареєстровано.

 

Аерозольний амфотерицин (неліпосомальний) може використовуватися в складних випадках в дозі 5-10 мг двічі на день після фізіотерапії (проведіть перевірку на бронхоспазм і використовуйте бронхолітик перед використанням препарату). Якщо його необхідно використовувати, а дитина не переносить нормальний амфотерицин, розгляньте питання про використання аерозольного ліпосомального амфотерицину; зверніть увагу на його високу вартість.

Інші підходи: Іноді ми використовували тривалі курси Амбізому внутрішньовенно (ліпосомальний амфотерицин) у випадках, що не піддаються лікуванню. Внутрішньовенний каспофунгін також можна розглядати як терапію третьої лінії. Ці препарати є дорогими і незручними, а їх застосування залежить від рішення консультанта. Анті-IgE моноклональне антитіло омалізумаб рідко може розглядатися до застосування на основі повідомлень про клінічні випадки; рішення приймає консультант і, для початку, необхідно отримати підтвердження фінансування.

 

Коментар робочої групи:

Амбізом – торгова назва лікарського засобу з міжнародною непатентованою назвою амфотерицин В.