Идиосинкразическая токсичность

Высыпания (в том числе эксфолиативные)

Помутнение хрусталика

Гепатит

Болезни крови

Апластическая анемия

Лейкопения

Тромбоцитопения

 

Гематологическая токсичность

 

Карбамазепин может вызывать как легкие, так и выраженные нарушения кроветворения. Часто наблюдается клинически незначимое снижение количества лейкоцитов. Серьезное или необратимое сокращение числа эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов или сразу всех форменных элементов крови происходит редко. По имеющимся в литературе данным, тяжелые заболевания крови возникают у 1 из 20 000 больных. К 1982 году было зарегистрировано 22 случая апластической анемии (6 из них возникли в первый месяц лечения) и 17 случаев агранулоцитоза.

Поскольку карбамазепин часто вызывает легкие гематологические побочные эффекты, важно уметь выявлять серьезные нарушения, требующие отмены препарата и пристального внимания врача. Hart and Easton (1982) на основе литературных данных и клинического опыта разработали следующие рекомендации для обследования психических больных при применении карбамазепина:

1. До начала лечения провести OAK и лабораторную диагностику функции печени.

2. Больные с исходными аномалиями рассматриваются как группа риска. Таким больным необходим частый мониторинг.

3. В течение первых 2 месяцев общий анализ крови и функциональные печеночные тесты проводят каждые 2 недели.

4. При нормальных лабораторных показателях и при отсутствии симптомов угнетения кроветворения или гепатита анализы проводятся раз в три месяца.

5. Если количество лейкоцитов меньше 3000/мкл или количество нейтрофилов меньше 1500/мкл, или показатели функциональных печеночных тестов повышаются в три раза, прекратить прием препарата.

В настоящее время неврологи и психиатры используют менее консервативный подход. Как правило, анализы крови проводят реже, определяя тем не менее повышенный риск заболеваний крови в первые недели и месяцы терапии. Вместе с тем особое внимание уделяется таким симптомам, как лихорадка, ангина, бледность, необычная слабость, петехиальные кровоизлияния, повышенная кровоточивость. Сочетанное использование лития может маскировать (но не уменьшать) лейкопению, вызванную приемом карбамазепина. Поэтому при значительном снижении числа лейкоцитов добавлять к карбамазепину литий не рекомендуется.

 

Сердечно-сосудистые побочные эффекты

 

Карбамазепин вызывает или усиливает замедление внутрисердечной проводимости. Сообщалось о синусовой брадикардии и атриовентрикулярной блокаде различной степени. Карбамазепин более безопасен, чем трициклические антидепрессанты, однако наличие блокады высокой степени является относительным противопоказанием для применения этого препарата. Другие упоминаемые производителями нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы (например, застойная сердечная недостаточность) возникают редко и, возможно, не связаны с использованием препарата.

 

Желудочно-кишечные побочные эффекты

 

Тошнота и рвота — относительно частые побочные эффекты, возникающие при увеличении дозы карбамазепина. Прекращать терапию при этих побочных эффектах не требуется. Обычно они возникают в начале терапии. Их можно минимизировать, повышая дозу медленно, так же как и неврологические побочные эффекты, вызванные увеличением дозы. Небольшое увеличение показателей печеночных проб также является относительно частым побочным явлением, при котором требуется дополнительное обследование больного. Решение о продолжении лечения должно приниматься с использованием индивидуального подхода и после консультации у терапевта или гастроэнтеролога.

Крайне редко, обычно в первый месяц лечения, может возникнуть идиосинкразический, не зависящий от принимаемой дозы гепатит. У таких больных, как правило, имеются другие признаки гиперчувствительности, включая лихорадку и сыпь. К 1985 году было зарегистрировано 20 случаев гепатита, из них 5 смертельных. При такой реакции на карбамазепин необходима полная отмена препарата.

 

Кожные реакции

 

У 3% больных, принимающих карбамазепин, появляется сыпь. Если возникает крапивница или зудящая эритематозная сыпь, лечение должно быть прекращено. Редко развивается синдром Стивенса-Джонсона, который может быть смертельным.

 

Электролитные нарушения

 

Карбамазепин обладает антидиуретическим действием, которое может приводить к снижению концентрации натрия в плазме крови. Обычно эти изменения клинически незначимы, но иногда выявляется серьезная гипонатриемия. К группе риска относятся пожилые и больные с пониженной концентрацией натрия. Если во время терапии карбамазепином выявляются новые психические нарушения, необходимо проверить электролиты сыворотки. Карбамазепин не помогает при полиурии, вызванной литием.

 

Тиреоидные побочные симптомы

 

Хотя при исследовании больных, длительно принимающих карбамазепин, было выявлено снижение свободного Т₃ и Т₄ однако клинический гипотиреоз возникает крайне редко. Карбамазепин значительно реже, чем литий, вызывает выраженные побочные эффекты со стороны щитовидной железы, однако при резистентной депрессии следует исключить гипотиреоз.

 

Лекарственные взаимодействия

 

Подобно многим противосудорожным препаратам, карбамазепин может индуцировать микросомальные ферменты печени, в частности CYP450 3A3 и 3A4. Это приводит к усилению элиминации соединений, которые подвергаются гидроксилированию или метилированию. Важные лекарственные взаимодействия перечислены в табл. 4.10.

 

Передозировка

 

Поскольку карбамазепин всасывается медленно, при передозировке максимальная концентрация может быть достигнута только на второй или третий день после приема препарата. Несмотря на трициклическую структуру карбамазепина, его передозировка менее опасна, чем передозировка трициклических антидепрессантов. Наиболее опасными симптомами передозировки карбамазепина являются атриовентрикулярная блокада (требуется ЭКГ мониторинг), ступор и кома с риском аспирационной пневмонии. Может затрудняться дыхание, однако обычно незначительно. К другим симптомам передозировки относятся нистагм, тремор, баллистические движения, мидриаз, офтальмоплегия, орофациальная дискинезия, миоклония, гипо- и гиперрефлексия, мышечная ригидность и судорожные припадки.

При передозировке карбамазепина применяется гомеостатическая терапия, направленная на поддержание жизненно важных функций организма. Поскольку этот препарат прочно связывается с белками плазмы, гемодиализ неэффективен. Гемоперфузия не дает определенного эффекта и поэтому не показана.

 

Таблица 4.10. Лекарственные взаимодействия карбамазепина

 

Снижает эффект

Варфарина

Этосуксимида

Вальпроевой кислоты

Тетрациклина

Галоперидола (вероятно)

Циклических антидепрессантов (вероятно)

Бензодиазепинов, включая клоназепам

Непредсказуемое влияние

Фенитоин

Усиливает эффекты

Наперстянки (может вызывать или усиливать брадикардию)