Особенности течения хронического лимфолейкоза

Характерна склонность к аутоиммунным конфликтам, вызванным образованием антител к собственным нормальным клеткам, - эритроцитам и тромбоцитам (аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения). Подобные ситуации не связаны с тяжестью течения лейкемического процесса и могут возникать вне обострения лейкоза. Аутоиммунная гемолитическая анемия - частое осложнение, регистрируемое в 15-30% случаев.

Переход ХЛЛ в терминальную стадию чаще характеризуется развитием лимфосаркомы. Бластный криз отмечают очень редко (3-4%). Саркомный рост лимфатических узлов, определяемый по их интенсивному увеличению, каменистой плотности, инфильтрации и сдавлению окружающих тканей (не свойственно ХЛЛ), сопровождается повышением температуры тела и характерной гистологической картиной.

Скорость прогрессирования ХЛЛ зависит от степени дифференцировки исходной клетки, трансформировавшейся и давшей начало патологическому клону: чем она менее дифференцирована, тем быстрее и тяжелее протекает заболевание и тем хуже прогноз.

Доброкачественная форма ХЛЛ протекает с отсутствием симптомов интоксикации, нормальными размерами периферических лимфатических узлов или их незначительным увеличением, а также небольшим увеличением селезенки, при этом количество лейкоцитов в периферической крови не превышает 30х10⁹/л. Если число лейкоцитов и увеличивается, то это связано с развитием какого-либо неспецифического процесса. В костном мозге определяют лишь очаговую лимфоидную метаплазию. Все эти признаки противоположны симптомам прогрессирующей формы ХЛЛ. Следовательно, врач должен четко дифференцировать две формы течения болезни, что находит свое отражение в подходах к лечению.

Диагностика

Ниже представлены диагностические критерии ХЛЛ.

• Абсолютный лимфоцитоз в периферической крови более 5,0х10⁹/лсозре- локлеточной морфологией лимфоцитов.

• Иммунофенотип лимфоцитов крови, отличающийся следующими характеристиками:

- преобладание В-клеток (на поверхностной мембране лимфоцитов обнаруживают дифференцировочные В-клеточные антигены СD19⁺, CD20+, CD23+ при наличии CD⁵+ [Т-клеточный антиген] и отсутствии других пан-Т-клеточных маркеров);

- моноклональность по отношению к экспрессии к- или λ-легких цепей иммуноглобулинов;

- низкая плотность экспрессии поверхностных иммуноглобулинов (sIg).

• Если присутствуют два вышеупомянутых критерия, то исследование костного мозга можно не проводить. Оно требуется в том случае, если абсолютный лимфоцитоз относительно низок и не превышает 5,0х10⁹/л. В пунктате костного мозга с нормальной или повышенной клеточностью должно быть не менее 30% лимфоцитов. Его гистологическое исследование при трепанобиопсии обеспечивает врача прогностически ценной информацией. Так, диффузный тип инфильтрации коррелирует с быстро прогрессирующим течением болезни, а узловой или интерстициальный (недиффузный) тип - с лучшим прогнозом.

Лечение

Комплекс лечебных мероприятий складывается из следующих компонентов.

При отсутствии клинических симптомов и общем хорошем самочувствии, несмотря на клинически ясный диагноз, следует придерживаться выжидательной тактики и ограничиться мероприятиями общего характера: налаживанием режима труда и быта, нормализацией содержания витаминов в пище, запрещением инсоляции и перегревания, избеганием контакта с гриппозными больными и др.

Важным считают время начала лечения. В настоящее время тактику «наблюдай и жди» применяют только в отношении больных с минимальными симптомами заболевания и лишь до тех пор, пока не возникают любые признаки прогрессирования. Иначе говоря, больные не нуждаются в лечении лишь до тех пор, пока стабильно сохраняется стадия 0-I. Показано, что раннее начало лечения не увеличивает продолжительность жизни больных, поэтому его не считают обязательным.

Показания к незамедлительному началу цитостатической терапии (достаточно соответствия одному из пунктов):

• повышение количества лейкоцитов в периферической крови более 3000х10⁹/л в сочетании с нарушениями микроциркуляции;

• развитие анемии (содержание гемоглобина менее 90 г/л);

• тромбоцитопения менее 30х10⁹/л в сочетании с признаками геморрагического диатеза;

• аутоиммунный гемолиз, сопровождающийся повышением температуры тела;

• значительное увеличение лимфатических узлов, приводящее к сдавлению соседних органов.

Ведущее место в лечении принадлежит хлорамбуцилу, который назначают из расчета 0,2 мг/кг массы тела. Назначают прием препарата внутрь в дозе около 12-16 мг до уменьшения числа лейкоцитов на 50%, после чего дозу уменьшают вдвое и переходят на поддерживающую терапию, применяя хлорамбуцил в дозе 4-6 мг 1 раз в 7-10 дней. Иногда оказывается эффективным добавление к хлорамбуцилу небольших доз преднизолона (по 10-15 мг). Лечение проводят все время, пока пациент отвечает на него, но не менее 8-12 мес. Ответ на терапию получают в 40-70% случаев, но полные ремиссии редки. При возникновении признаков прогрессирования болезни вновь переходят на прием препарата в полной дозе.

Реже парентерально применяют циклофосфамид в дозе 200-400 мг (ежедневно или через день) до достижения суммарной дозы 8-12 г. При необходимости, но не ранее чем через 2-4 нед после окончания предыдущего курса назначают повторное применение препарата.

При устойчивости к хлорамбуцилу или циклофосфамиду проводят полихимиотерапию, включающую винкристин (винбластин) + циклофосфамид + преднизолон. При озлокачествлении опухоли комплексную химиотерапию дополняют доксорубицином.

При аутоиммунном конфликте (гемолитическая анемия, тромбоцитопения) необходимо применять преднизолон по 60-80 мг/сут в сочетании с высокими дозами цитостатических препаратов.

В случае развития инфекционных осложнений назначают антибиотики.

При ХЛЛ антибиотикотерапию следует сочетать со средствами, усиливающими иммунитет (интерферон альфа). Гемотрансфузии проводят при выраженных анемических состояниях, не купируемых приемом препаратов железа,

а также в терминальной стадии или при торпидно текущих инфекционных процессах.

На поздних стадиях ХЛЛ может быть эффективным применение моноклональных антител против CD20+ (ритуксимаб) и антигенов Campath 10 и CD52+ (алемтузумаб).

Прогноз

Продолжительность жизни в отдельных случаях достигает 15-20 лет, а после начала химиотерапии (при прогрессировании болезни) обычно не превышает 4-6 лет. Примерно 50% больных умирают от инфекционных осложнений и 30% - от причин, не связанных с ХЛЛ. Последний иногда трансформируется в агрессивную высокозлокачественную лимфому.

Профилактика

Методов предупреждения развития ХЛЛ не существует, но родственникам больных следует избегать контакта с химическими веществами и инсоляции. Больным ХЛЛ проводят вторичную профилактику, заключающуюся в предупреждении обострений болезни.

Множественная миелома

Множественная миелома (ММ), ранее обозначаемая как миеломная болезнь или плазмоцитома, - опухоль, возникающая на уровне ранних предшественников В-лимфоцитов, при этом моноклональный пул потомков первично трансформированной клетки сохраняет способность к дифференцировке до конечного этапа - плазматических клеток, секретирующих иммуноглобулины. Следовательно, субстратом опухоли служат плазматические клетки. С этим связано и более раннее ее название - плазмоцитома. Так как опухоль продуцирует патологический иммуноглобулин - парапротеин, то ее относят к группе парапротеинемических гемобластозов. Учитывая то, что она происходит из ранних предшественников В-лимфоцитов, ее относят к группе лимфопролиферативных заболеваний.

Заболеваемость в среднем составляет 50 случаев в год на 1 млн населения. ММ представлено 15% всех случаев лимфоидных злокачественных новообразований и 2% всех типов злокачественных опухолей. Мужчины болеют немного чаще женщин. Пик заболеваемости приходится на возраст около 67-71 года. В молодом возрасте (до 40 лет) ММ регистрируют крайне редко. Случаи заболевания детей не зарегистрированы.

Этиология

Причины заболевания, как и этиология опухолей вообще, неизвестны.

Патогенез

В основе заболевания лежит пролиферация плазматических клеток. Плазмоцит (плазматическая клетка) происходит из коротко живущих В-лимфоцитов и обладает способностью вырабатывать неограниченное количество антител, специфических практически для любого антигена. При ММ все клетки, составляющие массу опухоли, происходят из одной клетки клона, потомки которой повторяют функцию клетки-родоначальницы и в большом количестве секретируют иммуноглобулин лишь одной структуры (моноклоновый иммуноглобулин). Количество нормальных плазматических клеток уменьшается, как и содержание нормальных иммуноглобулинов, выполняющих функцию антител. В связи с этим возникает иммунодефицитное состояние, способствующее развитию инфекционных осложнений. Продуцируемый лейкозными В-лимфоцитами и (или) связанными с ними дополнительными клетками ИЛ-6 потенцирует рост и развитие плазматических клеток, а другие высвобождаемые цитокины (ФНО-а и ИЛ-1) ускоряют резорбцию костной ткани. При генетическом анализе обнаруживают мутации в онкогенах и транслокации в хромосомах.

Первоначально опухоль локализуется в костном мозге. В дальнейшем опухолевые клетки (плазмоциты) метастазируют в органы (селезенку, печень). Увеличенное количество плазматических клеток в костном мозге в дальнейшем вытесняет эритробластический и миелоцитарный ростки костного мозга.

Классификация

В основу современной классификации положены объем опухолевой ткани (стадии течения) и активность патологического процесса (степень агрессивности гемобластоза).

• I стадия (малая масса опухоли): концентрация гемоглобина более 100 г/л, нормальное содержание кальция в крови, нет остеолиза или очагового поражения костей, низкая концентрация IgM. Содержание IgG менее 50 г/л, IgA - менее 30 г/л. Выведение белка Бен-Джонса - менее 4 г/сут. Содержание креатинина в крови не увеличено.

• II стадия (средняя масса опухоли): показатели средние между таковыми в I и III стадии болезни.

• III стадия (большая масса опухоли): концентрация гемоглобина менее 85 г/л, содержание кальция в крови выше нормы, выраженный остеодеструктивный процесс, высокая концентрация IgM при содержании IgG более 70 г/л, IgA - более 50 г/л. Экскреция белка Бен-Джонса с мочой - 12 г/сут. Содержание креатинина в крови повышено.

Активность патологического процесса определяют следующим образом:

• «тлеющая» ММ (малоагрессивная) - признаки прогрессирования отсутствуют в течение многих месяцев или лет;

• медленно прогрессирующая;

• быстро прогрессирующая (агрессивная).

Все эти показатели помогают не только оценить особенности патологического процесса, но и позволяют подобрать оптимальное лечение.

Анатомически (на основании данных рентгенологического исследования скелета и цитологического и патоморфологического анализа пунктатов и трепанатов костей) выделяют следующие формы ММ:

• диффузно-очаговую (наиболее распространенную, около 60% больных);

• диффузную (24%);

• множественно-очаговую (15%);

• редкие формы (склерозирующая, преимущественно висцеральная - 1%).

Выделение анатомических форм оправдано с точки зрения возможности получения при первой же стернальной пункции субстрата болезни (увеличенного числа плазматических клеток).

Клиническая картина

Симптомы заболевания определяют несколько больших синдромов - костномозговой, белковых нарушений и висцеральный.

Костномозговой синдром обусловлен пролиферацией в костном мозге миеломных клеток, что приводит к разрушению костного вещества. В первую очередь деструктивные процессы (остеопороз, остеолиз) развиваются в плоских костях и позвоночнике. Иногда первые очаги разрушения обнаруживают в проксимальных отделах трубчатых костей. Гиперплазия костного мозга вследствие разрастания скоплений миеломных клеток также приводит к вытеснению миелоидных элементов. В результате перечисленных процессов развиваются:

• остеопороз, патологические переломы, гиперкальциемия;

• анемия, лейкопения, тромбоцитопения (реже) в периферической крови;

• миеломноклеточная метаплазия в костном мозге.

Синдром белковых нарушений обусловлен гиперпродукцией моноклонового парапротеина плазматическими клетками, уменьшением секреции нормальных иммуноглобулинов и представлен следующими признаками:

• миелоидной нефропатией;

• параамилоидозом;

• геморрагическим диатезом;

• синдромом повышенной вязкости;

• периферической невропатией;

• синдромом недостаточности антител (с развитием инфекционных осложнений).

Миелоидная нефропатия - наиболее частый и серьезный симптом парапротеинемии. Она приводит к почечной недостаточности, которая занимает одно из первых мест среди причин смерти больных. В основе развивающейся почечной недостаточности лежит нефросклероз. Его причиной служит реабсорбция в канальцах белка, в большом количестве фильтрующегося в клубочках. Это связано с тем, что за счет парапротеина в крови значительно увеличено содержание белка. Реабсорбируемый парапротеин инфильтрирует ткань почки, способствуя развитию склероза. Доказано раннее вовлечение в патологический процесс базальной мембраны капилляров нефрона и мезангиума с их последующим склерозированием. Клинические признаки миелоидной нефропатии складываются из упорной (иногда многолетней) протеинурии и постепенно развивающейся ХПН. Особенность поражения почек - отсутствие отеков и симптомов сосудистого поражения (АГ, ретинопатии).

Амилоидоз LA-типа - тканевый парапротеиноз, регистрируемый в 15% случаев. В отличие от классического вторичного амилоидоза отмечают поражение органов, богатых коллагеном: сосудов (адвентиции), сердца, языка, суставов и сухожилий. Печень, селезенка и почки не страдают. Параамилоидоз не всегда

сопровождается клиническими симптомами и часто бывает лишь патологоанатомической находкой. Тем не менее в ряде случаев можно обнаружить макроглоссию, прогрессирующую сердечную недостаточность, а также упорные боли в суставах с их деформацией. Прижизненная диагностика параамилоидоза затруднена; необходима биопсия кожи, слизистых оболочек (рта, прямой кишки), лимфатических узлов и мышц.

Геморрагический синдром - редкое явление. Кровоточивость из сосудов слизистых оболочек и кожи обусловлена тем, что парапротеин, «окутывая» тромбоциты, затрудняет их адгезию и агрегацию.

Синдром повышенной вязкости - нарушение микроциркуляции вследствие высокой гиперпротеинемии - манифестирует геморрагической ретинопатией, расширением вен сетчатки и нарушениями периферического кровотока вплоть до акрогангрены. При охлаждении тела эти явления могут усиливаться вследствие выпадения криоглобулинов.

Периферическую невропатию регистрируют в 5% случаев. Она выражается в нарушениях тактильной и болевой чувствительности, а также в парестезиях. При гистологическом исследовании обнаруживают дегенеративные изменения нервных волокон.

Синдром недостаточности антител обусловлен резким снижением концентрации нормальных иммуноглобулинов вплоть до их полного исчезновения. Вторичная гипогаммаглобулинемия приводит к выраженной склонности к инфекционным осложнениям, особенно со стороны мочевыводящих путей и бронхолегочного аппарата.

Висцеральный синдром заключается в лейкемической инфильтрации внутренних органов (главным образом, печени и селезенки). В 5-12% случаев при жизни больных обнаруживают гепато- и спленомегалию. Опухолевые плазмоклеточные инфильтраты можно обнаружить практически во всех внутренних органах, но они редко манифестируют клинически и обычно служат патологоанатомическими находками.

Различная выраженность перечисленных синдромов и степени нарушений белкового обмена обусловливает чрезвычайную вариабельность течения болезни. Можно наблюдать пациентов с несомненной ММ, предъявляющих небольшое число жалоб или вообще не отмечающих никаких нарушений. В то же время есть больные, нуждающиеся в проведении постоянного лечения и утратившие трудоспособность вследствие тяжелой инвалидности, связанной с патологическими переломами (прежде всего компрессионными переломами позвоночника).

Заболевание можно обнаружить на разных стадиях течения, но у ряда больных (особенно среди тех, у кого ММ диагностировали рано) можно выделить две стадии болезни:

• относительно доброкачественную, характеризующуюся соматической компенсацией, отсутствием или медленным прогрессированием остеодеструктивного процесса, нормальными показателями крови, стабильно невысоким содержанием патологического иммуноглобулина (парапротеина) и сохранностью нормальных иммуноглобулинов;

• быстро прогрессирующую, при которой нарастает разрушение костей, возникают метастазы во внутренние органы, концентрация парапротеина резко повышается, а содержание нормальных иммуноглобулинов резко снижается вплоть до развития выраженной гипогаммаглобулинемии, при этом развиваются анемия, лейкопения и повышается количество плазмобластов.

Все вышесказанное обусловливает получение самых разных данных на всех этапах диагностического поиска.

На первом этапе диагностического поиска в начальной стадии болезни больные могут не предъявлять жалоб, и болезнь диагностируют после соответствующего обследования на основании случайного обнаружения протеинурии или значительного увеличения СОЭ (диспансеризация, обращение к врачу по иным причинам), что обычно отмечают в 20% случаев.

Больные могут замечать, что у них в течение многих лет обнаруживают увеличение СОЭ (иногда довольно значительное - до 50-60 мм/ч), при этом тщательное обследование, как правило, направленное на определение злокачественной опухоли, не обнаруживало причины болезни. Как правило, стернальную пункцию или трепанобиопсию не проводили. В половине случаев болезнь дебютирует слабостью, повышенной утомляемостью, снижением массы тела и болями в костях. Иногда заболевание сразу же манифестирует сильными болями в костях или переломами ребер, гребней подвздошных костей, а также компрессионными переломами позвонков. Часто больные страдают вялотекущими пневмониями, которые нередко рецидивируют и плохо поддаются лечению антибиотиками. Также регистрируют заболевания мочевыводящих путей (циститы, пиелиты), характеризующиеся дизурическими расстройствами и упорным субфебрилитетом.

В анамнезе у больных могут быть указания на ранее проводимое лечение цитостатическими препаратами, а также сеансы плазмафереза, после чего их состояние улучшалось.

На втором этапе диагностического поиска в начальных стадиях болезни нередко не обнаруживают никаких патологических изменений. В развернутой стадии заболевания иногда обнаруживают нарушения, обусловленные вышеуказанными синдромами (костномозговым, висцеральным, белковых нарушений). При вялотекущих пневмониях можно отметить участки укорочения перкуторного звука и стойких влажных звонких мелкопузырчатых хрипов. Как правило, обнаруживают болезненность при поколачивании плоских костей. При их деструкции (патологические переломы) образуются участки резкой болезненности и нарушается функция пораженной кости. Неспецифические симптомы - снижение массы тела, субфебрилитет и повышенная потливость.

Следует отметить, что необнаружение симптомов, обусловленных вышеперечисленными синдромами, на втором этапе диагностического поиска отнюдь не отвергает предположение о ММ, но свидетельствует об отсутствии грубых изменений со стороны пораженных органов и систем.

Третий этап диагностического поиска считают решающим для установления диагноза.

При исследовании периферической крови не обнаруживают специфических признаков. У всех больных по мере прогрессирования заболевания развивается анемия, патогенез которой, вероятно, связан с вытеснением нормального кроветворения растущей опухолью. Тем не менее прямой зависимости между степенью анемии и выраженностью костных поражений нет.

Число лейкоцитов и лейкоцитарная формула обычно не изменены. Иногда отмечают нейтропению с относительным лимфоцитозом, реже - умеренный нейтрофилез со сдвигом лейкоцитарной формулы влево и появлением молодых форм гранулоцитарного ряда. При прогрессировании заболевания обнаруживают выраженную лейко- и нейтропению (особенно при лечении цитостатическими препаратами). Часто регистрируют абсолютный моноцитоз.

Мегакариоцито- и тромбоцитопоэз долгое время не изменены. На ранних стадиях иногда отмечают гипертромбоцитоз и увеличение числа мегакариоцитов в пунктате костного мозга.

Характерно значительное увеличение СОЭ (до 60-80 мм/ч).

При анализе миелограммы обнаруживают отчетливую миеломноклеточную пролиферацию: количество миеломных опухолевых клеток превышает 10%, часто отмечают патологические клетки - многоядерные или аномальной формы.

Если диффузного поражения костного мозга нет (лишь «гнездное» поражение), то миелограмма может соответствовать норме. В этой ситуации при подозрении на плазмоцитому (остеолитические очаги, моноклональная иммуноглобулинопатия) необходимо проводить повторные проколы грудины в разных участках, пунктировать или трепанировать гребни подвздошной кости, проводить пункции в местах остеолитических дефектов или костных опухолей.

При биохимическом исследовании закономерно регистрируют гиперпротеинемию: содержание общего белка достигает 10-12 г/л. При электрофоретическом исследовании обнаруживают дополнительную фракцию (М-градиент) в области у-глобулиновой фракции, при этом количество нормальных у-глобулинов резко снижено. Эта дополнительная фракция служит отражением высокой концентрации парапротеина в крови. При исследовании содержания иммуноглобулинов отмечают резкое увеличение концентрации какого-либо класса - IgA, G, Е или D, но не IgM, что свойственно макроглобулинемии Вальденстрема - другому парапротеинемическому гемобластозу, обусловленному гиперплазией короткоживущих В-лимфоцитов. Часто в крови повышено содержание в₂-макроглобулина. Чем выше концентрация этого белка, тем хуже прогноз у пациента.

При иммуноэлектрофорезе удается провести более детальное типирование парапротеина при миеломной болезни: определяют класс тяжелых цепей парапротеина - A, G, Е или D, а также тип легких цепей - к (каппа) или λ (лямбда). Возможно развитие особого варианта ММ - так называемой миеломы БенДжонса, парапротеин которой состоит лишь из легких цепей (микромолекулярный вариант болезни).

В моче достаточно часто можно определить разной степени протеинурию. При миеломе Бен-Джонса в ней присутствует одноименный белок. Нагревание мочи приводит к его выпадению в осадок, а дальнейшее нагревание - к растворению.

При рентгенологическом исследовании костей можно обнаружить изменения плоских костей (особенно костей черепа) в виде круглых просветлений в костной ткани, представляющих участки ее резорбции. Можно также отметить переломы костей, особенно компрессионные переломы тел позвонков.

Следует помнить, что не существует специфических изменений скелета, характерных для ММ. Отсутствие остеодеструкции не исключает ММ, а ее обнаружения недостаточно для установления диагноза, так как для этого необходимы другие признаки, о которых будет сказано ниже.

Гиперкальциемию регистрируют в 20-40% случаев, чаще - в терминальной стадии болезни (особенно при ХПН).

При ХПН присутствуют все ее лабораторные признаки: снижение плотности мочи, уменьшение СКФ и увеличение концентрации креатинина в крови.

Диагностика

Для установления диагноза ММ используют две группы критериев.

• Большие критерии ММ:

- плазмоклеточная инфильтрация костного мозга (по данным трепанобиопсии);

- увеличение количества плазматических клеток в миелограмме более 35%;

- концентрация IgG более 35 г/л, IgA - свыше 20 г/л (по данным электрофореза сыворотки крови), содержание легких цепей иммуноглобулинов при отсутствии признаков амилоидоза более 1,0 г в суточном объеме мочи (по данным электрофореза мочи).

• Малые критерии ММ:

- содержание плазматических клеток в костном мозге около 10-30%;

- присутствие моноклонального иммуноглобулина (по данным электрофореза сыворотки крови), но в меньшей концентрации;

- обнаружение очагов остеолиза;

- содержание иммуноглобулинов, не превышающее для IgM 0,5 г/л, для IgA - 1 г/л, для IgG - 6 г/л.

Диагноз ММ устанавливают при обнаружении одного большого и одного малого или одного большого и двух малых критериев (1+1 или 1+2).

Трудности в диагностике ММ возникают на ее ранних стадиях, когда отсутствует костная деструкция, нет отчетливой миеломноклеточной метаплазии костного мозга, невелик М-градиент при электрофорезе белков сыворотки и нет выраженного снижения содержания γ-глобулинов. Эти стадии течения ММ неотличимы от так называемых эссенциальных (при беременности, у лиц пожилого возраста) и симптоматических (при циррозе печени, диффузных заболеваниях соединительной ткани, злокачественных опухолях, сепсисе) моноклональных гаммапатий. Тщательное исследование позволяет исключить реактивную гаммапатию. Этому также способствует динамическое наблюдение за больными. Следует помнить, что на ранних стадиях болезни, когда больной попадает в поле зрения врача, правильный диагноз может быть поставлен через несколько лет после обнаружения парапротеина в крови.