II. Клиническая фармакология (КФ) и сравнительная характеристика противогрибковых препаратов. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами. 


Мы поможем в написании ваших работ!



ЗНАЕТЕ ЛИ ВЫ?

II. Клиническая фармакология (КФ) и сравнительная характеристика противогрибковых препаратов. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами.



Многочисленные бактерии, вирусы, микроскопические грибы и другие микроорганизмы, являются составной частью экологической среды обитания человека, могут приносить не только пользу, но и вызывать различные заболевания.

В настоящее время описано и изучено более 69 000 видов грибов, причем можно предположить, что общее их число на планете приближается к 1,5 млн. Возбудителями заболеваний человека признаны 400 видов грибковых инфектантов, из которых 100 выделяются наиболее часто, они относятся к 4 классам царства грибов: зигомицетам, аскомицетам, базидиомицетам и дейтеромицетам.

Патогенные паразитические грибы вызывают трихофитию, микроспорию, фавус, отрубевидный лишай, риноспоридиоз и живут за счет организма человека. Патогенные сапрофитические грибы обитают во внешней среде и вызывают споротрихоз, хромомикоз, кокцидиоидомикоз, гистоплазмоз, плесневые микозы и др. В особую группу выделены условно-патогенные грибы, которые вызывают болезнь у человека только при определенных условиях, активизируя свои болезнетворные свойства в ослабленном организме, а до этого живут как комменсалы. К ним относятся возбудители кандидоза, аспергиллеза, криптококкоза, многих дерматомикозов.

На рост удельного веса грибковых осложнений в общей структуре инфекционных заболеваний в последние два десятилетия влияет ряд эндогенных и экзогенных факторов:

Факторы, предрасполагающие к развитию микозов (независимо от их вида и локализации):

1. Ухудшение экологической ситуации, усиливающее грибковую контаминацию внешней и внутренней среды.

2. Иммунодепрессии (применение цитостатиков, онкологические и гематологические заболевания, состояния после трансплантации органов, лучевой терапии, при СПИДе и т.д.).

3. Сахарный диабет и другие эндокринопатии.

4. Нерациональное применение гормональных препаратов (в особенности – глюкокортиноидов, оральных контрацептивов).

5. Нерациональная антибиотикотерапия.

6. Беременность.

7. Пожилой и старческий возраст.

8. Алкоголизм.

Большое значение в возникновении грибковых инфекций, осложняющих течение основных заболеваний, имеет формирование госпитальных штаммов грибов в стационарах различного профиля. Наибольший процент микозов слизистых оболочек и легких диагностируется в онкологических стационарах – до 20 -50%, в отделениях трансплантации органов и костного мозга кандидоз желудочно-кишечного тракта встречается у 12-27% больных, у пациентов с гемобластозами смертность от грибковых осложнений достигает 44%, криптококкоз и кандидоз являются “маркерами” СПИДа в 10-37,5% случаев, плесневые микозы во фтизиатрических стационарах и в отделениях бронхиальной астмы достигают 35%. В США внутрибольничная инфекция в среднем выявляется у 5% госпитализированных больных, из них на долю грибковой нозокомиальной инфекции приходится 6-10%.

Одной из важнейших проблем, связанных с грибковой патологией человека, является правильное проведение комплексного лечения с включением антифунгальных препаратов, различающихся по механизму и спектру действия (см. классификацию препаратов).

В настоящее время сущесвует 4 группы противогрибковых препаратов для системного действия: антибиотики, пиримидиновые производные, азолы и прочие препараты. Среди них по методу введения можно выделить препараты для применения только внурть или только парентерально, а также препараты, имеющие две формы: для применения внутрь и парентерально (в классификации препаратов отмечены звездочками). Все остальные препараты могут применяться только местно.

Механизм действия большинства противогрибковых препаратов связан с воздействием на основные ферменты, влияющие на процесс биосинтеза эргостерола, входящего в состав мембраны клеток гриба, однако уровень воздействия различен. Как известно, синтез эргостерола проходит стадии: Ацетил - коэнзим А - Сквален - Ланостерин - Эргостерол.

Полиеновые антибиотики вызывают нарушение собственно эргостерола.

Азолы воздействуют на этапе перехода ланостерина в эргостерол и жирные кислоты, угнетая ферменты цитохрома Р-450, С-оксидазу и С14 - диметилазу, что ведет к нарушению проницаемости клеточной стенки гриба, накоплению азольного препарата в клетке, изменению текучести мембран растущей клетки, усилению фагоцитоза и в итоге к прекращению роста клетки гриба.

Аллиламины отличает высокоспецифическое подавляющее влияние на фермент скваленэпоксидазу, которая катализирует один из этапов синтеза эргостерола клетками гриба, т.е. аллиламины подавляют синтез стеринов в грибной клетке на ранней стадии. Незначительное взаимодействие аллиламинов со скваленэпоксидазой клеток млекопитающих обеспечивает их производным безопасность для организма человека.

Морфолины ингибируют два фермента, специфичных для процесса биосинтеза стеринов в грибной клетке, а именно дельта-14-редуктазу и дельта-7-8-изомеразу, т.е. морфолины воздействуют на более поздние стадии обмена, чем аллиламины и азолы. Угнетая активность дельта-7-8-изомеразы - фермента, который участвует в синтезе клеточных мембран только у грибов, но не в синтезе холестерина у человека, морфолины влияют только на фермент возбудителя. Это сводит к минимуму опасность их токсического действия для человека. Результатом действия морфолинов на ферменты, влияющие на биосинтез эргостерола, является истощение его содержания в клеточной мембране и накопление игностерола, что изменяет проницаемость мембраны и неблагоприятно влияет на процессы метаболизма в клетке гриба.

Принципиально отличаются по механизмам действия гризеофульвин и производные пиримидина, которые нарушают синтез РНК и ДНК в клетках грибов, а также циклопирокс, тормозящий трансмембранный обмен в клетках грибов.

Спектр антимикотического действия препаратов различен (см. табл. 1).

Биодоступность препаратов также различна (см. табл.1). Максимальной биодоступностью обладают флуконазол и флуцитозин (более 80%), чуть меньшей - кетоконазол и итраконазол (70-75%). Плохо всасывается миконазол (25%), и практически не всасываются из желудочно-кишечного тракта амфотерицин В, нистатин и натамицин. Поскольку последние два препарата имеют только форму для приема внутрь, их применяют лишь для лечения и профилактики кандидоза желудочно-кишечного тракта.

Оценка проникновения через гематоэнцефалический барьер играет большую роль при лечении грибкового поражения центральной нервной системы(см. табл.1). Достаточная концентрация в ликворе (75-80%) создается при использовании только 2 препаратов - флуконазола и флуцитозина. Концентрация в ликворе кетоконазола и миконазола составляет около 10%, а амфотерицина В - 2-4%. В связи с этим амфотерицин В и миконазол вводят не только внутривенно, но и интратекально во время пункции.



Поделиться:


Последнее изменение этой страницы: 2017-02-10; просмотров: 771; Нарушение авторского права страницы; Мы поможем в написании вашей работы!

infopedia.su Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав. Обратная связь - 54.221.69.42 (0.005 с.)