Дефицит Т-лимфоцитов (Т-клеточная недостаточность)

Так как причиной развития этой группы ИС является снижение клеточного иммунитета, то в основном они проявляются повышением чувствительности к вирусным и грибковым инфекциям.

Синдром ДиДжорджи. В 1965г ДиДжорджи описал случай гипоплазии тимуса у ребенка с гипопаратиреозом и врожденным пороком сердца. Позже было установлено, что сочетание гипоплазии тимуса с гипоплазией паращитовидных желез, пороками сердца и лицевого черепа обусловлено нарушением миграции клеток из 3-го и 4-го глоточных карманов. В основе развития этого синдрома в 90% случаев лежит делеция в коротком плече 22 хромосомы (22q11). Гипоплазия или аплазия тимуса приводит к нарушению созревания Т-клеток на стадии пре-Т-лимфоцитов и, как следствие, к частым вирусным, грибковым и протозойным заболеваниям. Уровень иммуноглобулинов в крови и состояние гуморального иммунитета нормальные. Из-за гипоплазии паращитовидных желез уже на 2-3и сутки жизни у ребенка развивается гипокальциемическая тетания. Лечение заключается в хирургической коррекции пороков сердца и лицевого черепа, нормализации уровня кальция в крови и пересадке тимуса. У лиц, достигших 5ти-летнего возраста, даже без лечения наступает спонтанная нормализация клеточного иммунитета.

 

Комбинированные ИС

Первый комбинированный иммунодефицит был описан в Швейцарии в 1950г. и получил название «швейцарской агаммаглобулинемии». Для комбинированных ИС характерно наличие дефицита как В-, так и Т-клеточного звена иммунитета, что приводит к тяжелым инфекционным заболеваниям. Поэтому эти нарушения иммунитета часто называют тяжелыми комбинированными иммунодефицитами (ТКИД). В раннем возрасте (до 3 мес) появляются кандидоз, пневмоцистная пневмония, энтеровирусная и/или паразитарная диарея, которые без лечения прогрессируют и приводят к летальному исходу до 2-летнего возраста. В крови – лимфопения, дефицит В- и Т-клеток и иммуноглобулинов. Лимфоидная ткань (миндалины, лимфатические узлы и тимус) у таких пациентов находятся в состоянии гипоплазии.

ТКИД, сцепленный с X-хромосомой, составляет 50-60% всех ТКИД. В основе его развития лежит мутация в гене, кодирующем домен, который является составной частью рецепторов нескольких цитокинов (интерлейкинов 2, 4, 7, 9, 11 и 15). Эта мутация приводит к нарушению развития Т- и, в меньшей степени, В-лимфоцитов.

Дефицит аденозиндеаминазы ведет к накоплению дезоксиаденозина, который оказывает токсический эффект на Т-, В-лимфоциты, а также на макрофаги.

Ретикулярный дисгенез – самый тяжелый ТКИД. В результате врожденного дефекта в плюрипотентной костномозговой стволовой клетке нарушается развитие, как лимфоцитов, так и нейтрофилов и макрофагов. Без пересадки костного мозга новорожденные умирают в течении нескольких недель после рождения.

 

Вторичные иммунодефициты

К ИС могут привести различные заболевания, состояния, а также лечебные мероприятия:

· злокачественные опухоли

ü хронический лимфоцитарный лейкоз

ü множественная миелома

ü лимфомы

ü другие опухоли

· аутоиммунные заболевания

ü ревматоидный артрит

ü системная красная волчанка

· мальнутриция (недостаточность питания)

ü дефицит поступления белков

ü мальабсорбция (нарушение всасывани)

ü дефицит железа, цинка, селена

· повышенная потеря белка

ü нефротический синдром

ü протеинтеряющая энтеропатия (кишечная лимфангиэктазия, болезнь Крона, болезнь Уиппла)

· возраст

ü недоношенность

ü старость

· инфекционные заболевания

ü ВИЧ

ü цитомегаловирусная инфекция

ü другие тяжелые вирусные, бактериальные и грибковые заболевания

· травма, ожог

· лечебные мероприятия

ü лекарственные средства (глюкокортикостероиды, химиотерапевтические препараты, пенициламин, фенитоин, сульфасалазин, препараты золота и др.)

ü пересадка костного мозга

ü лучевая терапия

 

Аутоиммунные заболевания

Аутоиммунные заболевания (АЗ) до сих пор представляют собой наименее решенную проблему клинической медицины. Это связано с недостаточностью знаний об этиологии и патогенезе данной группы заболеваний, что не позволяет разработать специфической этиопатогенетической терапии. АЗ – группа болезней, в основе которых лежит развитие иммунных реакций, направленных против собственных антигенов организма. Центральную роль в развитии АЗ играет нарушение толерантности, т.е. «безразличия» иммунной системы к собственным Аг организма. Выделяют толерантность центральную и периферическую.

Центральная толерантность. Механизм центральной толерантности является Аг-специфическим и основан на отрицательном отборе аутореактивных Т- и В-лимфоцитов в центральных органах иммунной системы, т.е. в тимусе и костном мозге соответственно. Многие Аг организма экспрессируются в тимусе в комплексе с молекулами MHC (главного комплекса гистосовместимости). В процессе развития клоны незрелых Т-клеток, у которых рецепторы обладают сродством к собственным Аг, уничтожаются. Этот процесс называется клональной делецией. То же происходит и с аутореактивными В-лимфоцитами. Тем не менее, в норме в организме обнаруживается аутореактивные лимфоциты.

Периферическая толерантность. Толерантность на уровне периферических органов иммуногенеза (миндалины, лимфатические узлы) и тканей является Аг-неспецифической и обеспечивается следующими путями:

а) Клональная инактивация зрелых Т-клеток: если Т-лимфоцит распознал Аг, но не получил костимуляторных сигналов от Аг-презентирующей клетки, например, от дендритной клетки, то он инактивируется, т.е. переходит в состояние анергии. В норме аутореактивные Т-лимфоциты распознают аутоАг, которые в большом количестве экспрессируются в тканях, но не получают костимуляции и «обезвреживаются». Таким же образом В-лимфоцит без активации Т-хелперами также переходит в состояние анергии.

б) Супрессорный эффект Т-хелперов. Классическая модель баланса Т-супрессоров и Т-хелперов была отвергнута несколько лет назад. Сейчас считается, что принципиальным является баланс между Т-хелперами 1 и 2 типов. Т-хелперы 2 типа подавляют функцию аутореактивных Т-хелперов 1 типа путем секреции ИЛ 10 и трансформирующего фактора роста β.

Патогенез АЗ.

а) Нарушение механизма анергии Т-лимфоцитов. Если Аг-презентирующие клетки в тканях экспрессируют вместе с аутоАг и костимуляторные молекулы, то аутореактивные Т-клетки не переходят в состояние анергии, а активируются.

б) Сдвиг баланса между Т-хелперами 1 и 2 типа в сторону Т-хелперов 1 типа.

в) Молекулярная мимикрия. Антигенные эпитопы некоторых инфекционных агентов схожи с аутоАг и иммунная реакция, направленная против этих возбудителей, может повредить и собственные ткани.

г) Поликлональная активация лимфоцитов. Некоторые сложные вещества, например, компоненты бактериальной клеточной стенки, вирусов или паразитов, несущие множество антигенных эпитопов, могут стимулировать Аг-неспецифическую иммунную реакцию, при которой среди большого количества активированных клонов лимфоцитов могут активироваться и аутореактивные клетки. Описано появление ауто-Ат, развитие ревматоидного артрита и системной красной волчанки после перенесенной вирусной, бактериальной или паразитарной инфекции.

д) Повреждение гисто-гематических барьеров. Ранее считалось, что Аг т.н. «забарьерных» органов «не знакомы» собственной иммунной системе организма и при повреждении барьера вызывают выраженную иммунную реакцию. Современными высокочувствительными методами установлено, что большинство из этих Аг, например, тиреоглобулин, в небольших количествах присутствуют в крови и экспрессируются в тимусе, и, следовательно, «знакомы» иммунной системе. Однако распределение таких Аг как кристаллин хрусталика глаза и белки спермы действительно ограничено глазом и яичком соответственно и при травме этих органов возникает аутоиммунная реакция.

Эффекторные механизмы. В основе повреждения тканей при АЗ лежат реакции гиперчувствительности II, III, IV и V типов (таб. 3).

 

Таблица 3. Типы реакций гиперчувствительности при различных АЗ.

Тип	Заболевание
II	аутоиммунные тромбоцитопения, агранулоцитоз и гемолитические анемии синдром Гудпасчера буллезный пемфигоид
III	системная красная волчанка ревматоидный артрит болезнь Бехтерева синдром Шегрена склеродермия дерматомиозит
IV	тиреоидит Хашимото инсулин-зависимый сахарный диабет
V	диффузный тиреотоксичский зоб (Базедова болезнь, болезнь Грейвса) myasthenia gravis

 

При АЗ поражение может носить локализованный либо системный характер. В первом случае воспаление ограничено преимущественно одним органом, во втором – распространяется на два и более органа. АЗ, при которых поражается преимущественно один орган, называют органоспецифическими. Если при АЗ вовлекается в патологический процесс два и более органа, то его относят к органонеспецифическим (таб. 4). Хотя во многом это деление условно, оно широко применяется в клинической практике.

 

Таблица 4. Органоспецифические и органонеспецифические АЗ.

Органоспецифические АЗ	Органонеспецифические АЗ
пораженный орган	заболевание
щитовидная железа	тиреоидит Хашимото, диффузный тиреотоксический зоб	системная красная волчанка
нервная система	рассеянный склероз	ревматоидный артрит
поджелудочная железа	инсулин-зависимый сахарный диабет	синдром Шегрена
желудок	аутоиммунная пернициозная анемия	системная склеродермия
надпочечники	аутоиммунная болезнь Аддисона (гипокортицизм)	дерматомиозит
кровь	аутоиммунные тромбоцитопения, агранулоцитоз и гемолитические анемии
глаз	симпатическая офтальмия
скелетные мышцы	myasthenia gravis
яички	аутоиммунный орхит