Фармакотерапія в профілактиці рецидивів

Наступні розділи з фармакотерапії в профілактиці рецидивів, відзначені зірочками (** _ **), взяті з попередньої настанови і не були оновлені, за винятком стилю і незначних уточнень.

 

Вступ

** Важкий депресивний розлад є однією з найважливіших причин смерті та інвалідізації в усьому світі як в країнах, що розвиваються, так і в розвинених країнах (Murray & Lopez, 1997a). У зв'язку з довгостривалим характером депресії і суттєвим ризиком рецидиву у багатьох пацієнтів існує значна потреба у встановленні, як довго такі пацієнти повинні залишатися на антидепресантах. Існуючі клінічні настанови рекомендують продовжувати лікування протягом 4 - 6 місяців після гострого нападу (Anderson et al., 2000; APA, 2000b; Bauer et al., 2002a). на практиці існують відмінності, які свідчать, що багато пацієнтів не отримують оптимальне лікування. Geddes і колеги (2003a) розглянули усі опубліковані і неопубліковані дослідження, наявні для огляду в серпні 2000 року, в яких тривала терапія антидепресантами порівнювалася з плацебо у пацієнтів, які відповіли на лікування гострого стану антидепресантами. Було встановлено, що антидепресанти знижують ризик рецидиву депресії, а тривале лікування антидепресантами корисне у багатьох пацієнтів з рецидивом депресії. Користь від лікування конкретного пацієнта залежить від його абсолютного ризику рецидиву з більшою абсолютною користю у пацієнтів з вищим ризиком. За оцінками, пацієнтів, у яких все ще є помітний ризик рецидиву після 4 до 6 місяців лікування антидепресантами, ще один рік продовження лікування приблизно вдвічі скоротить ризик рецидиву. Автори не виявили жодних доказів на підтримку твердження того, що ризик рецидиву після припинення активного лікування в групі плацебо було пов'язано з прямим фармакотерапевтичним ефектом (наприклад, ”припинення“ або ”зворотний ефект“), оскільки впродовж місяця після відміни препарату не було багато випадків. **

 

12.6.2 Розглянуті дослідження^{209, 210}

ГРН використаовувала огляд Geddes і колег (2003a) в якості основи для огляду в попередній настанові. Він включає 37 досліджень, з яких 20 відповідають критеріям включення, встановлених ГРН. Ще п'ять досліджень були виявлені в пошуках для попередньої настанови, один з яких був виключений. Ще одне дослідження було виявлено шляхом пошуку журнальних змістів, а інше дослідження було виявлено в пошуках, вжитих для огляду додавання літію в інших місцях цієї настанови. Обидва вони були включені. Таким чином, 26 досліджень лягли в основу даного огляду в попередній настанові (Alexopoulous2000, Bauer2000, Cook1986, Doogan1992, Feiger1999, Frank1990, Georgotas1989, Gilaberte2001, Хохштрассер-2001, Keller1998, Kishimoto1994, Klysner2002, Kupfer1992, Montgomery1988, Montgomery1992, Montgomery1993, Prien1984, Reimherr1998, Robert1995, Robinson1991, Sackheim2001, Schmidt2000, Terra1998, Thase2001, Versiani1999, Wilson2003) і 18 були виключені.

Ще дев'ять досліджень були виявлені в пошуках для оновлення настанови і додані до огляду (GORWOOD2007 [есциталопрам порівняно з плацебо]; KORNSTEIN2006A [есциталопрам порівняно з плацебо]; MCGRATH2006 [флуоксетин проти плацебо]; PERAHIA2006 [дулоксетин порівняно з плацебо]; дослідження ЗАПОБІГАННЯ [дослідження A і дослідження B: венлафаксин-ER порівняно з плацебо]; RAPAPORT2004 [есциталопрам порівняно з плацебо]; Рара-PORT2006A [рисперидон + циталопрам в порівнянні з плацебо + циталопрам]; VAN den BROEK2006 [іміпрамін проти плацебо]).

** Дослідження включали фазу попередньої підтримки, під час якої учасники продовжували отримувати лікування після того, як була досягнута ремісія. Зпотім йшла підтримуюча фаза, в якій учасники, які досягли ремісії, були рандомізовані на отримання медикаментозного лікування або плацебо. Дослідження були включені, якщо учасники були класифіковані як такі, хто більше не відповідав діагнозу депресії або досяг нижчих граничних балів за шкалою HRSD або MADRS щодо легкої депресії. Так само дослідження були включені тоді, коли учасники оцінювалися як такі, у кого був рецидив за формальними критеріями, такі як вище специфічних балів за шкалою HRSD або MADRS або які відповідали формальним діагностичним критеріям депресії, а не тільки клінічній оцінці.

Один результат (кількість учасників дослідження з рецидивами) був визначений. Оскільки тривалість попередньої підтримки та фази підтримки варіювалася в різних дослідженнях, були проведені суб-аналізи з розподілом даних таким чином:

• за тривалістю продовження лікування (тобто, час продовження лікування після досягнення ремісії, але перед рандомізацією) – до або понад 6 місяців

• за тривалістю підтримуючої терапії – до або понад 12 місяців.

Найдовша фаза підтримуючої терапії 2 роки. Подальші суб-аналізи були проведені з поєднанням цих факторів, наприклад, дослідження з попередньою підтримуючою терапією до 6 місяців і підтримуючою терапією до 12 місяців. **

П'ятнадцять досліджень застосовували SSRI як підтримуюче лікування, вісім досліджень застосовували TЦA, і сім досліджень застосовували інші антидепресанти. Три дослідження порівнювали літій (з і без антидепресанту) з антидепресантами або плацебо²¹¹. В одному дослідженні порівнювали додавання SSRI до інших засобів з SSRI в якості монотерапії. Двадцять сім досліджень застосовували однакове лікування в гострій фазі і в фазі підтримування, а чотири не застосовували.

_____________________________________________________________________

²⁰⁹Деталі стандартного пошуку є в Додатку 8. Інформація про кожне дослідженні поряд з оцінки методологічної якості є в Додатку 17св, який також містить список виключених досліджень із зазначенням причин виключення.

²¹⁰ Іідентифікатори досліджень у назві випадку стосуються досліджень, включених в попередню настанову і ідентифікатори досліджень великими літерами стосуються досліджень знайдених і включених в дану оновлену настанову. Посилання з досліджень в порівнянні з попередньою настановою наведені в Додатку 18.

 

Всі включені дослідження були опубліковані в період між 1984 і 2008 роками. У 21 дослідженні учасниками були амбулаторні пацієнти, один був з первинної медичної допомоги, а щодо інших, було не ясно, звідки учасники були отримані, або вони були із змішаних джерел. Не було ніяких досліджень стаціонарних пацієнтів. П'ять досліджень стосувалися літніх людей, і ніхто не мав атипової депресії.

З 25 випробувань лікування антидепресантами 13 (Bauer2000, Cook1986, Frank1990, Gilaberte2001, Hochstrasser2001, Kishimoto1994, Kupfer1992, Montgomery1988, Montgomery1993, PERAHIA2006, Robinson1991, Terra1998, Versiani1999) включали тільки учасників, які мали принаймні один попередній епізод депресії. П'ять досліджень (Alexopoulos2000, Feiger1999, Klysner2002, Thase2001, Wilson2003) стосувалися учасників з поєднанням першого епізоду і попереднього епізоду депресії. Для проведення суб-аналізу досліджень за епізодами, два (Klysner2002, Wilson2003) стосувалися першого епізоду депресії, оскільки у 70% учасників був перший епізод. У решті семи дослідженнях (1992 Doogan, Georgotas1989, Keller1998, Montgomery1992, Robert1995, Schmidt2000, Sackheim2001) не було можливості оцінити кількість учасників з першим або наступним епізодом депресії. Додаткові суб-аналізи були зроблені з попередніх епізодів.

 

12.6.3 Заяви про клінічні докази²¹²

Ефект лікування на рецидив

З аналізу всіх доступних даних з порівняння підтримуючого лікування антидепресантами з плацебо отримано переконливі докази щодо клінічно

 

²¹¹В одному дослідженні з 4 групами (Prien1984) були груи з лікуванням антидепресантами і літієм.

²¹² ThГрафіки ”форест плот“ є в додатку 19с.

 

значущої різниці на користь продовження лікування антидепресантами в порівнянні з припиненням лікування антидепресантами щодо зниження ймовірності рецидиву (K = 32 N = 4982; ВР=0,46, 95% ДІ від 0,4 до 0,52; РР= –0,25 [–0,29 до –0,22 ]).

** Результати суб-аналізу за тривалістю лікування до рандомізації або після рандомізації або при поєднанні їх була невелика різниця між результатами лікування SSRIs і ТЦА, проаналізованими окремо. ніякої різниці не було виявлено у пацієнтів у їх першому епізоді, або у пацієнтів з попередніми епізодами.

Що стосується додавання літію:

Існує низка доказів стосовно наявності клінічно значущої різниці у зниженні ймовірності рецидиву на користь продовження додавання літію до антидепресантів у порівнянні з:

• припиненням літію (тобто, продовження монотерапії антидепресантами) (K=3, N = 160, ВР=0,58, 95% ДІ від 0,37 до 0,92).

• припиненням літію та лікуванням антидепресантами (тобто прийом плацебо) (K = 2, N = 129, ВР=0,42, 95% ДI, від 0,28 до 0,64).

У пацієнтів, які досягли ремісії при прийомі антидепресантів плюс літій, є деякі докази клінічно значущої різниці на користь припинення лікування літієм (тобто, продовження тільки антидепресантів) порівняно з припиненням лікування антидепресантами (тобто продовження монотерапії літієм) щодо зниження ймовірності рецидиву симптомів депресії (K=1, N=77; ВР=1,75, 95% ДІ від 1,03 до 2,96).

У пацієнтів, які досягли ремісії при прийомі антидепресантів плюс літію, немає достатніх доказів, щоб визначити, чи є клінічно важлива різниця між припиненням лікування антидепресантами (тобто, продовження монотерапії літієм) та припиненням лікування антидепресантами і літієм (прийом плацебо) щодо зниження ймовірності рецидиву симптомів депресії (K = 1, N = 71; ВР=0,88, 95% ДІ від 0,60 до 1,28).

 

Клінічне резюме

Більшість учасників дослідження в даному огляді пережили кілька епізодів депресії. Є переконливі докази того, що пацієнти, які відповідають на лікування, у яких було багато рецидивів, повинні залишитися на лікуванні, щоб запобігти рецидиву, незалежно від тривалості лікування перед відповіддю (від 6 тижнів до 12 місяців). Цей ефект триває понад 12 місяців. З наявних даних не представляється можливим визначити ефекти понад 2 роки. Ці ефекти були очевидні як з ТЦА, так і з SSRIs. Чи є ефект у тих, хто одужав після від першого епізоду або з плацебо, невідомо. Оскільки більшість досліджень рандомізували учасників або на продовження лікування, або на отримання плацебо, існує мало даних щодо порівняння тривалості підтримуючого лікування з активним лікуванням.