Алкоголь: метаболические мишени воздействия. Возможности профилактики

Актуальность проблемы.

http://pubs.niaaa.nih.gov/publications/StrategicPlan/NIAAASTRATEGICPLAN.htm

Потребление алкоголя и зависимость от него – сложные особенности поведения, вызываемые такими факторами как: генетический и биологический отклик, окружающая среда, стадии развития - с детства по раннюю молодость.

Токсические эффекты алкоголя обусловлены прямым и косвенным действиями. Прямое токсическое действие включает: мембранотропное (> Na; < K!!; < Mg!!), конформационное и взаимодействие с неэстерифицированными жирными кислотами.

Опосредованные токсические эффекты включают метаболическое действие и токсические эффекты ацетальдегида и продуктов его метаболизма: угнетение дыхательной цепи митохондрий, нарушение энергетических процессов (изменение редокс-состояния (НАД/НАДН), нарушение структурной организации и функциональной активности белков плазмы и форменных элементов крови, клеточных элементов эндотелия сосудов. тканей, утрату специфической активности мет-, лей- энкефалинов и бета-эндорфина, связывание с дофамином и норадреналином, взаимодействие с производными триптофана и триптамина с формированием тетрагидро-бета-карболинов, выступающих в качестве естественных лигандов бензодиазепиновых и опиатных рецепторов, активирующее влияние на секреторное звено нерогуморальной и эндокринной систем регуляции с формированием каскада вторичных нарушений в деятельности органов и систем (ингибирует синтез клеточных и секреторных белков печени, сердца, скелетных и гладких мышц, селезенки, поджелудочной железы), оксидативный стресс (активизирует перекисное окисление липидов мембран).

Алкоголизм

- распространенное, комплексное заболевание. Генетическая предрасположенность расценивается как 60% вероятность развития хронического алкоголизма. Наследственная предрасположенность может выражаться в увеличении количества определенных рецепторов. При увеличении экспрессии дофаминергических рецепторов Д2 более вероятно пристрастие к алкоголю, а при увеличении Д4-рецепторов – к наркомании. Окружающая среда может формировать склонность к алкоголизму с вероятностью до 40%. Гены и средовые факторы взаимодействуют в очень сложных схемах. Более того, исходная «алкогольная» неоднородность людей генетически детерминирована и поддерживается системой этанол-ацетальдегид.

Эндогенный алкоголь (ЭЭ)

Установлено, что эндогенный алкоголь (ЭЭ) – необходимый метаболит для нормальной жизнедеятельности организма. В организме существуют определенные взаимодействия между ЭЭ и ацетальдегидом. Подтверждением этого являются следующие факты: 1) абсолютное содержание ЭЭ среди всех субстратов – участников обмена этанола; 2) животные, предпочитающие этанол, содержат более низкий уровень ЭЭ; 3) ЭЭ образуется в слизистой кишечника. Эндогенный алкоголь (ЭЭ) имеет постоянную концентрацию в крови, выполняет транспортную функцию, метаболизируется теми же ферментами, что и экзогенный этанол. Для поддержания комфортного состояния фермента алкоголь-дегидрогеназы необходимо 7-9 г. алкоголя в сутки. При этом за счет ЭЭ обеспечивается 25% естественного калоража, необходимого человеческому организму. В норме содержание ЭЭ в 1000 раз больше, чем очень низкое, но очень важное содержание ацетальдегида (≈ 0,19х10-⁹) . Концентрация ЭЭ у каждого человека генетически детерминирована.Эндогенная поддержка состава алкоголя зависит в определенной степени от состава пищи (включая сладкие продукты питания) и осуществляется микробиотой кишечника. Вит С, АТФ, кокарбоксилаза, инсулин увеличивают концентрацию эндогенного алкоголяи, тем самым, уменьшают тягу к выпивке.

Основной путь метаболизма

алкоголя связан с воздействием на него фермента алкогольдегидрогеназы (ADH), превращающей этанол в потенциально токсический ацеталдегид, который, в свою очередь, быстро метаболизируется альдегиддегидрогеназой (ALDH) в безвредный ацетат (концентрация ацетилдегида в клетке тысячекратно ниже, чем алкоголя). Интоксикацонный уровень алкоголя в крови взрослого человека равняется 80 mg% или 17.4 mM, а нормальный уровень ацетилдегида у людей - 40 µgram% или 9 µM. Когда уровень ацеталдегида возрастает, возникает рост потенциала для токсических реакций и человек может ощущать неприятные симптомы.

Алькогольдегидрогеназа

(содержащаяся в печени и в меньших количествах во всех тканях организма) за 1ч метаболизирует 7-10 г этанола. Активность АДГ у детей по сравнению со взрослыми 2 раза выше. Среди народов, у которых на протяжении тысячелетий алкоголь не являлся артефактом пищевой культуры активность АДГ в 10 раз выше, чем среди населения с «цивилизованной» питьевой культурой, а следовательно, количество ацетальдегида при употреблении алкогольных напитков возрастает в значительно большей степени. Нехватка АДГ (занятой алкоголем) сказывается на всех видах обмена и приводит к уменьшению концентраций тестостерона (на 50%) и инсулина. Исходя из этого, при алкогольной интоксикации не рекомендуется вводить раствор глюкозы без инсулина.

Ацетальдегид

- активный метаболит обмена алкоголя. Области мозга, в большей степени повреждаемые ацетальдегидом, включают mesolimbic dopamine system (ventral tegmental area, nucleus accumbens, and prefrontal cortex), amygdala, striatum, hippocampus.

SOURCE: Clapp, P.; Bhave, S.V.; and Hoffman, P.L. How adaptation of the brain to alcohol leads to dependence: A pharmacological perspective. Alcohol Research & Health 31(4):310–339, 2008.

Ацетальдегид вызывает психологическую зависимость, стимулируя в лимбической системе центр поощрения, а воздействуя на ЦНС провоцирует форму агрессивного опъянения.

Необходимо отметить, что алкоголь и продукты его метаболизма (ацеталдегид) в большей степени воздействуют на допамин-содержащие и серотонин-содержащие нейроны в мозге человека.

С уровнем ацетальдегида связано 3 состояния: а) при недостатке ацетальдегида страдают пластические и регуляторные процессы и это ведет к развитию феномена предпочтения как способа метаболической самокоррекции; б) при нормальном уровне ацетальдегида организм испытывает метаболический комфорт и потребности в дополнительном приеме этанола нет; в) при избыточном накоплении ацетальдегида развивается аверсионное действие, ограничивающее прием этанола.

У детей, родившихся в семье алкоголиков, исходно низкая концентрация ацетальдегида, который в нормальных концентрациях совершенно необходим для окислительно-восстановительных реакций, для тканевого дыхания, окислительного фосфорилирования. При недостатке ацетальдегида резко снижаются когнитивные функции, поэтому эти дети останутся «тупыми» на всю оставшуюся жизнь.

Опасные побочные продукты цепи метаболизма алкоголя. Ацетальдегид может связываться в клетках с протеинами, генерируя гибридные молекулы, известные как аддукторы; провоцирует оксидативное воспаление, а также опухоль-индуцирующие вещества, включая реактивные радикалы кислорода и аддукторы в результате взаимодействия ацетальдегида или реактивных радикалов кислорода с ДНК.