Мембранні рецептори лікарських засобів

Рецептори фармакологічно активних речовин є макромолекулярними компонентами мембран. Їх взаємодія з молекулами лікарського засобу сприяє активації шляхів сигнальної трансдукції. Рецептори відіграють важливу роль у життєдіяльності людського організму, беручи участь у трансформації нейрогуморального сигналу у внутрішньоклітинні вторинні сигнали. Встановлено, що найчастіше рецепторами лікарських засобів є білкові молекули, хоча в окремих випадках цю функцію виконують нуклеїнові кислоти або вуглеводи.

Молекули деяких препаратів можуть нековалентно вбудовуватися між парами нуклеотидів, що знаходяться на протилежних ланцюгах спіралі ДНК (інтеркаляція). Як наслідок, порушується геометрія та просторова структура ДНК, що призводить до зміни активності цієї молекули.

Деякі рецептори (наприклад, для стероїдів) є розчинними білками, що містяться в цитоплазмі клітини. Ліпофільні молекули стероїдних гормонів легко дифундують через клітинну мембрану, взаємодіючи з цими рецепторами. Після цього комплекс стероїд — рецептор мігрує до ядра та взаємодіє з іншою рецепторною макромолекулою, реалізуючи специфічний фармакологічний ефект стероїдних гормонів.

Є два види пов’язаних із мембранами рецепторів — іонні канали та рецептори, пов’язані з G-білком. Наприклад, рецептором для ацетилхоліну та деяких подібних до ацетилхоліну лікарських засобів є натрієвий канал. Ацетилхолін і згадані препарати зворотно зв’язуються з канальним протеїном, спричинюючи в ньому конформаційні зміни, що сприяє відкриттю каналу та проникненню іонів натрію всередину клітини. Цей процес лежить в основі нервового збудження. Деякі лікарські засоби, взаємодіючи з білком натрієвого каналу, запобігають його відкриттю, тим самим блокуючи передачу нервового збудження.

До внутрішньої частини плазматичної мембрани клітин приєднується так званий G-білок, який забезпечує синхронізацію процесу рецепції лікарського засобу з активацією відповідних внутрішньоклітинних білків-мішеней. Як показано на рис. 3, молекула лікарського засобу (зображена трикутником) взаємодіє з рецептором на зовнішній поверхні мембрани, що призводить до конформаційних змін рецепторного білка. Завдяки цьому G-білок змінює своє просторове розташування. Останній мігрує з площини мембрани до ферментів, які перебувають у неактивному стані. Взаємодія G-білка з ферментами спричинює активацію ферментів. Норадреналін, дофамін та ліганди зв’язуються саме з рецепторами, пов’язаними з G-білком. Зауважимо, що ацетилхолін, окрім взаємодії з канальними білками, зв’язується також з рецепторами, пов’язаними з G-білком.

Рис. 8. Взаємодія ліганду з клітинним рецептором:

а – ліганд (наприклад, фармакологічно активна речовина); б – специфічний рецептор до ліганду; в – ліпідний бішар; г – G-білок, який після утворення комплексу ліганду з рецептором зв’язується з аденілатциклазою; д – аденілатциклаза, яка гідролізує молекулу АТФ з утворенням вторинного посередника – циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ), що регулює активність багатьох ферментів всередині клітини

Сигнальна трансдукція

Важливою функцією клітинних мембран є зв’язування біологічно активних речовин (лігандів) зі специфічними рецепторами, внаслідок чого утворюються вторинні месенджери (посередники), які перетворюють зовнішні сигнали у внутрішні (цей процес отримав назву сигнальної трансдукції), деякі з них безпосередньо впливають на функцію геному. Внутрішньоклітинна передача сигналів лежить в основі таких процесів, як скорочення м’язів, клітинний поділ, проліферація та диференціація тощо (Hagedorn H.G., Bachmeier B.E., Nerlich A.G. Synthesis and degradation of basement membranes and extracellular matrix and their regulation by TGF-beta in invasive carcinomas (Review). Int. J. Oncol. — 2001. — 18(4). — Р. 669–681).

На сьогодні відкрито цілу низку сигнальних молекул, до яких відносяться гормони, біологічно активні пептиди, нуклеотиди, стероїди, ейкозаноїди, низькомолекулярні біорегулятори — оксид азоту (NO), оксид вуглецю (CO) та ін. Клітина має специфічні рецептори до цих біологічно активних речовин. У результаті зв’язування ліганду зі специфічним рецептором утворюються вторинні месенджери, які запускають каскад біохімічних реакцій, що спричинюють експресію (активацію) певних генів.