Заглавная страница Избранные статьи Случайная статья Познавательные статьи Новые добавления Обратная связь КАТЕГОРИИ: АрхеологияБиология Генетика География Информатика История Логика Маркетинг Математика Менеджмент Механика Педагогика Религия Социология Технологии Физика Философия Финансы Химия Экология ТОП 10 на сайте Приготовление дезинфицирующих растворов различной концентрацииТехника нижней прямой подачи мяча. Франко-прусская война (причины и последствия) Организация работы процедурного кабинета Смысловое и механическое запоминание, их место и роль в усвоении знаний Коммуникативные барьеры и пути их преодоления Обработка изделий медицинского назначения многократного применения Образцы текста публицистического стиля Четыре типа изменения баланса Задачи с ответами для Всероссийской олимпиады по праву Мы поможем в написании ваших работ! ЗНАЕТЕ ЛИ ВЫ?
Влияние общества на человека
Приготовление дезинфицирующих растворов различной концентрации Практические работы по географии для 6 класса Организация работы процедурного кабинета Изменения в неживой природе осенью Уборка процедурного кабинета Сольфеджио. Все правила по сольфеджио Балочные системы. Определение реакций опор и моментов защемления |
Поступление ХС а клетку в составе лпнп ⇐ ПредыдущаяСтр 3 из 3
Механизм транспорта ХС в составе ЛПНП посредством рецептор-опосредуемого эндоцитоза известен благодаря блестящим работам М. Вгown и J. Goldstein, за которые они в 1985 г. получили Нобелевскую премию. В 1973-1975 гг. М. Вгown и J. Goldstein показали, что фибробласты кожи, гладкомышечные клетки (ГМК) артерий и лимфоциты человека имеют на своей мембране специфические рецепторы белковой природы, способные связывать ЛПНП. Процесс взаимодействия ЛПНП-частицы с рецептором характеризуется высокой чувствительностью и специфичностью. Один рецептор связывает одну частицу ЛПНП, а общее число рецепторов на одной клетке колеблется от 15 до 70 тысяч. Взаимодействие ЛПНП с рецептором происходит в области специальных образований мембраны, получивших название окаймленных ямок. В этих ямках в присутствии ЛПНП происходит концентрирование рецепторов с участием мембранного белка клатрина. После связывания ЛПНП с рецепторами окаймленные ямки впячиваются внутрь клетки и отрываются от мембраны, образуя эндоцитозные везикулы. В результате слияния везикул с внутриклеточными гладкими везикулами образуются эндосомы, в которых лиганд-рецепторный комплекс диссоциирует. В дальнейшем эндосомы, поглотившие ЛПНП-частицы, сливаются с лизосомами, где и происходит деградация ЛПНП. Освободившиеся рецепторы возвращаются и вновь встраиваются в плазматическую мембрану. Время рециклизации рецептора - около 20 минут, период
жизни - 1-2 суток. За это время рецептор совершает до 150 циклов, не подвергаясь деградации. Рис. 2. Структура частицы ЛПНП. Центральное ядро частицы содержит примерно 1500 молекул ЭХС И 300 молекул триглицеридов (ТГ) (на рисунке не показаны). Наружная оболочка содержит около 800 молекул фосфолипидов (ФЛ), Молекул свободного ХС и одну большую молекулу апопротенна В-100 (лиганда для апо-В,Е-рецептора). (По М. Вгown и J. Goldstein 1984). Структура ЛПНП-рецептора К настоящему времени структура ЛПНП-рецептора (апо- В, Е-рецептора) достаточно хорошо изучена. Лиганды данного типа рецепторов - апопротеины В и Е ЛПНП. (см. рис. 2). Рецептор представляет собой одноцепочечный гликопротеид с ММ 164 кДа; изоэлектрическая точка изолированного рецептора равна 4,6, что свидетельствует о большой концентрации отрицательных зарядов в его молекуле. Белковая часть рецептора синтезируется первоначально в эндоплазматической сети как предшественник, который затем превращается в зрелую форму в аппарате Гольджи, присоединяя сиаловую кислоту и галактозу. В целом рецептор состоит из 839 аминокислот (ак), не считая сигнального гидрофобного участка из 21 ак на аминотерминальном конце, который отщепляется от основной цепи при встраивании рецептора в мембрану и не присутствует в его зрелой форме.
В рецепторе различают 5 структурных доменов (рис. 3), имеющих различный аминокислотный состав и выполняющих различные функции. Рис. 3. Структура апо-В, Е-рецептора (По М. Вгown и J. Goldstein, 1984). Наружный участок или первый домен (292 ак со стороны аминотерминапьного конца) выполняет функцию святи с лиганлом. Особенность этого домена в его насыщенности цистеином. В пределах этого участка различают 7 гомологичных повторов, каждый из которых содержит по 6 цистеиновых остатков, соединенных между собой дисульфиднымн связями. На С-конце каждого повтора содержится высококонсервативная аминокислотная последовательность, обогащенная отрицательно заряженными аминокислотами. Наибольшей консервативностью отличается триплет Ser-Аsр-Glu, Эта последовательность, по мнению ряда авторов, имеет ведущее значение для связывания лиганда (апо-В, Е), несущего на поверхности положительный заряд за счет большого числа аргининовых и лизиновых остатков. Второй домен (400 ак) содержит три цистеинбогатых повтора. По структуре он близок эпидермальному фактору роста (ЭФР). Этот домен необходим для придания правильной пространственной ориентации лнганд-связывающему участку рецептора. Третий ломеи (58 ак). На этом участке происходит гликозилирование рецептора после его транспорта к наружной мембране. Четвертый домен (22 ак) осуществляет фиксацию рецептора к мембране. Последний, пятый домен (50 ак) приходится на С-концевую часть и локализован на цитоплазматнческой поверхности мембраны. Этот домен обеспечивает направленый внутриклеточный транспорт рецептора, связавшего ЛП-частицу. Он содержит высококонсерватнвную последовательность Аsn-Рго-Туr, которая служит сигналом для кластеризации молекул рецептора в области окаймленных ямок и их последующего эндоцитоза.
Функции ЛПНП-рецептора: • узнавание и высокоаффинное связывание ЛПНП; • упаковка лиганд-рецепторных комплексов в везикулы; • направленный транспорт везикул к лизосомам (т.е. функция вектора); • обратный транспорт и встраивание в мембрану. Взаимодействие ЛПНП с апо-В, Е-рецептором Рецепторный захват и последующий лизосомальный гидролиз ЛПНП приводит к распаду всех его составляющих. ЭХС ЛПНП (холестерил-линолеат) под действием лизосомальных гидролаз расщепляется до свободного ХС и жирных кислот. В отличие от других компонентов ЛНПН (белка, ФЛ или ТГ), выполняющих пластическую и энергетическую функции, свободный ХС оказывает на клетку многостороннее регуляторное влияние (см. рис. 4), в частности: 1. угнетается активность ГМГ-КоА-редуктазы (т.е. тормозится синтез 2. повышается активность ацил-КоА-холестерин-ацилтрансферазы
14 3. подавляется синтез новых молекул ЛПНП-рецептора, и, таким обратом, снижается рецепторный захват других частиц ЛНПН и дальнейшее поступление ХС в клетку. Предполагается, что свободный ХС или его оксипроизводные действуют непосредственно на участки ДНК, ответственные за синтез соответствующих ферментов. Таким образом, все эти процессы, развивающиеся в результате рецепторного захвата ЛПНП, осуществляют весьма тонкую и точную регуляцию постоянства содержания ХС в клетке. Благодаря механизму отрицательной обратной связи они обеспечивают поддержание баланса между внутриклеточным синтезом ХС и поступлением ХС извне. Так, избыточное поступление ХС в составе ЛПНП тормозит синтез собственного стерина, а в случае уменьшения доставки ХС внутриклеточный синтез ХС значительно активизируется. Захват ЛПНП при участии ЛПНП-рецептора типичен для клеток паренхиматозного и соединительнотканного типа. По подсчетам М. Вгown и J. Goldstein путем рецептор-опосредуемого захвата у здорового человека эа сутки из плазмы крови удаляется около 1 г ХС ЛПНП.
Необходимо подчеркнуть, что рецептор-опосредуемый эндоцитоз ЛПНП обеспечивает не только внутриклеточный баланс ХС, но и поддержание нормального уровня ХС и ЛПНП в крови, препятствуя тем самым развитию атеросклероза. Рис. 4. Схема охвата и деградации ЛПНП в фибробластах с участием ЛПНП-реценторов(По М. Вгown и J. Goldstein. 1984).
|
||||||||
Последнее изменение этой страницы: 2017-02-17; просмотров: 117; Нарушение авторского права страницы; Мы поможем в написании вашей работы! infopedia.su Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав. Обратная связь - 3.137.180.32 (0.007 с.) |